Argireline – Um peptídeo mimético à Toxina Botulínica

Aqui você encontra a transcrição do Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Instituto Velasco, como requisito para obtenção do título de Especialista em Harmonização Orofacial da Dra. Carolina Pessoa Veras. Orientadora: Professora Roberta Zaideman Azar

Veja no final deste artigo como assistir à apresentação do trabalho e baixar o arquivo em PDF.

1. INTRODUÇÃO

As alterações mais conhecidas na derme durante o envelhecimento dizem respeito à redução das fibras de colágeno e elastina. Eles são a causa de uma perda geral na formação/produção da matriz extracelular (MEC) ligada a uma redução no número de fibroblastos dérmicos e sua perda de eficiência.

Fatores secundários como a atividade muscular constante, pode potencializar os efeitos intrínsecos do envelhecimento, causando rugas de expressão.

Tratamentos com neurotoxina botulínica reduz significativamente a atividade muscular, consequentemente a formação das rugas, porem seu uso é limitado devido sua alta toxicidade. A fim de contornar essa limitação das BoNTA, iniciou-se a busca de alternativas eficazes e menos toxicas, que pudesse ser utilizada nos tratamentos antirrugas.

Foi então desenvolvido os peptídeos inibidores de neurotransmissores, que possuem um comportamento semelhantes ao botox, atuando na junção neuromuscular, impedindo a formação do complexo SNARE, diminuindo assim a atividade muscular.

Um hexapeptideo denominado Argireline® (produzido por Lipotec®) se tornou amplamente utilizado em preparações cosméticas como uma alternativa à BoNT.

Argireline® é um peptídeo que atua inibindo a liberação de neurotransmissores na junção neuromuscular, produzindo um efeito semelhante ao botox. Eles representam a nova geração de produtos potencialmente biosseguros com atividade antirrugas.

2. OBJETIVO

O presente trabalho tem como objetivo principal, realizar uma revisão da literatura com o intuito de buscar a validação da eficácia da Argireline®, como uma alternativa à tratamentos com toxina botulínica.

3. METODOLOGIA

Trata-se de um estudo de revisão bibliográfica, cuja estruturação foi realizada a partir da pesquisa de artigos científicos e livros de relevância, em bases de dados indexadas como , PubMed, Scielo Google Scholar e Sci-Hub em inglês, espanhol ou português.

4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

4.1 ENVELHECIMENTO DA PELE

O envelhecimento da pele é um processo complexo que não é completamente compreendido até o momento. Ela resulta de inúmeras interações biológicas, bioquímicas e físicas que induzem danos que alteram as funções da pele. Este processo fisiológico multifatorial atinge as diferentes camadas da pele e tecidos de sustentação. A epiderme se torna fina, a renovação celular é reduzida: a proliferação de queratinócitos é retardada. As junções dermo-epidérmicas estão enfraquecidas. A derme atrofia, com diminuição da celularidade, vascularização e matriz extracelular (MEC) (desorganização, fragmentação e redução das fibras colágenas). O tecido adiposo subcutâneo também se atrofia, assim como as massas musculares.

Esses fenômenos induzem um afinamento geral da pele e um enfraquecimento de seu suporte adipo-muscular, levando à flacidez da pele[11]. Ao longo da vida, as proteínas da matriz são de fato expostas a reações deletérias que gradualmente contribuem para a alteração de suas propriedades estruturais e funcionais, afetando suas interações moleculares e celulares. As proteínas da MEC da pele desempenham um papel importante na arquitetura do tecido. O seu envelhecimento molecular é responsável por uma perda progressiva das propriedades mecânicas da pele. O colágeno torna-se assim mais rígido, sob o efeito da reação de glicação, processo que também reduz as propriedades elásticas da elastina.

O envelhecimento cronológico (intrínseco) afeta a pele devido à deficiências durante a replicação do DNA, os telômeros continuamente perdem parte de suas sequências, e supõe-se que esta perda seja um fator de limitação para a capacidade replicativa celular. Porém, as principais mudanças na pele, relacionadas ao envelhecimento, são as alterações da matriz e mudanças no padrão da expressão dos fibroblastos que, na derme, permanecem em fase estacionária por um longo período e somente precisam proliferar quando existe estimulação. A perda de tecido cutâneo, sobretudo a nível dérmico e hipodérmico, favorece o aparecimento de sinais visíveis, como as rugas.

O número de melanócitos tende a diminuir com a idade e, então, a pele fica menos protegida contra os raios ultravioleta. Com essas mudanças que ocorrem com o envelhecimento natural da pele, leva a uma redução na função e na capacidade de tolerar lesões.

A dieta é, sem dúvida, um fator de grande importância na modulação do estresse oxidativo.
Os efeitos da suplementação de vitaminas e minerais antioxidantes sobre o estresse oxidativo não são ainda conclusivos, sobretudo em relação à dose e ao tempo de suplementação. No entanto, os estudos de suplementação têm conseguido demonstrar efeitos positivos sobre biomarcadores específicos, sendo os relacionados à oxidação de lipídeos os de maior relevância.

Tais divergem em relação às condições dos indivíduos (sexo, idade, índice de massa corporal, estado de saúde, uso de fármacos, hábitos de vida, entre outros) e também existe a variabilidade relacionada à intervenção (dose e tempo de suplementação, conteúdo dos componentes antioxidantes e administração de um componente isolado ou em combinação com outros). Tais fatores dificultam a interpretação dos resultados destes estudos, bem como podem ser determinantes dos resultados ainda não conclusivos.

Os profissionais habilitados na área da saúde, se dedicam atualmente não apenas a tratar as pessoas que se encontram enfermas, mas também a cuidar da estética. Existem inúmeras técnicas que podem proporcionar ao indivíduo a possibilidade de se sentir mais belo ou mais jovem. Segundo pesquisas realizadas através da Sociedade Brasileira de Cirurgia Plástica em 2020, são realizadas mais de um milhão de cirurgias plásticas no país anualmente, sendo a metade de caráter estético, tornando o Brasil o país que mais realiza cirurgias plásticas no mundo com tratamentos que visam melhorar a autoconfiança, vida profissional e afetiva, e alívio na autopercepção daqueles desconfortos visuais do aspecto externo.

A partir de alguns estudos científicos, mostra-se que podem existir benefícios psicológicos com o uso de métodos que minimizem o impacto do envelhecimento físico em qualquer fase da vida adulta, e com finalidade de tratamentos faciais correlacionados.

4.2 PRINCIPAIS FATORES PARA O ENVELHECIMENTO CUTÂNEO

O envelhecimento cutâneo é uma sequência de junção de fatores INTRINSECOS e EXTRÍNSECOS. O envelhecimento intrínseco cutâneo é uma ação biológica inevitável podendo ser o resultado da diminuição da ação celular no organismo como um processo natural do envelhecimento. O envelhecimento extrínseco é o acúmulo de lesões causadas aos anos de vida, devido a exposição de fatores nocivos externos.

A atividade do fibroblasto é diminuída, com síntese lenta de colágeno, o qual sofre ligação cruzada pela glicose no fenômeno da glicação.

A glicação participa ativamente no processo de envelhecimento do corpo, ela envolve reações não enzimáticas entre o açúcar e proteínas. À nível cutâneo, a glicação está associada ao processo de envelhecimento e afeta células (células endoteliais, fibroblastos) e proteínas estruturais como colágeno, elastina, glicoproteínas, glicosaminoglicanos. A matriz extracelular dérmica (MEC), modificada pela glicação, afeta ainda mais o crescimento, a diferenciação, a motilidade dos fibroblastos, a resposta de citocinas, a atividade enzimática (metaloproteinase) e a hemostasia vascular.

Fator Extrínseco

A grande produção de radicais livres ocorre o estresse oxidativo, que é um desequilíbrio entre a produção de grupos oxidantes e a ação do sistema de proteção antioxidante natural, efeito que também contribui com a perda da função biológica de produção de colágeno e elastina [7].
Os fatores ambientais e biológicos atuam em conjunto para promover as mudanças na pele. Entre os fatores ambientais destacam-se: exposição à radiação electromagnética e solar, poluição, má alimentação, cigarros e vida sedentária. O envelhecimento extrínseco situa-se relacionado principalmente com a exposição constante e intensa à radiação solar, sendo conhecido também como fotoenvelhecimento.

A exposição excessiva ao sol e a radiação eletromagnética e, sem a utilização de algum fator de proteção pode causar degeneração de fibras elásticas e colágenas, transformando a pele flácida e debilitada, modifica a permeabilidade da membrana celular tornando ineficaz a absorção da água e nutrientes provocando o ressecamento.

Estes fator podem de fato induzir mutações no DNA e modificar a expressão de genes, mas também estimulam a expressão de metaloproteinases (MMP), as enzimas que degradam a MEC e a degradação do colágeno.

A radiação UVA tem uma penetração mais profunda, atingindo e danificando tecidos dérmicos, queratinócitos e fibroblastos, e a sua ação é indireta com a formação de radicais livres, que por sua vez podem estar envolvidos com a mutação do DNA. A radiação UVB, tem uma introdução mais superficial, causa danos ao DNA além de diminuir a resposta imunológica e estar relacionada a queimaduras na pele.

O tabagismo também está relacionado com o envelhecimento cutâneo precoce, é responsável pela vasoconstrição o que pode causar redução do fluxo sanguíneo e alterar a oxidação celular tornando a sua realização mais complicada [12]. Com a redução da vascularização dos tecidos de forma contínua, irá causar a produção de lesão das fibras elásticas e uma diminuição na síntese de colágeno, além da estimulação de leucócitos, provocando a formação de radicais livres e acelerando o envelhecimento cutâneo.

Danos provocados pela poluição no tecido cutâneo também ampliam a produção de radicais livres e as sequelas da radiação ultravioleta. Desta maneira, fatores ambientais podem prejudicar os telômeros e levar à indução da senescência celular. Anos de estresse causados pela poluição nas estruturas celulares sucedem o envelhecimento prematuro da epiderme.

Fatores psicológicos, estresse e falta de sono também aceleram o envelhecimento da pele. Por outro lado, reduzir a ingestão de energia ao longo do dia, por exemplo, pulando uma refeição (jejum intermitente) ou comendo menos em cada refeição (com uma redução de 20% nas calorias), parece ajudar a aumentar a expectativa de vida. pele. Esse efeito da restrição calórica na longevidade pode ser devido, em particular, à redução do estresse oxidativo, à manutenção da integridade das membranas celulares e à ativação da autofagia.

Fator Intrínseco

Os fatores biológicos estão relacionados ao encurtamento dos telômeros, genes mitocondriais e formação de radicais livres. Esses fatores podem levar ao acúmulo de radicais livres que irão danificar a funcionalidade do DNA, lipídeos e proteínas e assim diminuir a sua resposta que por sua vez, levam ao estresse oxidativo, com a consequente incapacidade das células em manter sua integridade e função.

Telômeros são estruturas formadas por fileiras de proteínas e DNA, está contido no final dos cromossomos protegendo a informação genética. A DNA polimerase não replica a última sequência da fita de DNA durante a replicação celular, assim cada vez que a replicação celular ocorre, o telômero fica mais curto.

Essa diminuição no telômero chegará a um ponto que pode provocar a não replicação correta dos cromossomos, e a célula pode perder parcial ou completamente habilidade de divisão, provocando assim o processo de envelhecimento celular.

Com o envelhecimento cronológico cutâneo, ocorre a modificação do material genético por meio de enzimas, alterações proteicas e a proliferação celular decresce. Consequentemente, o tecido perde a elasticidade, a capacidade de regular as trocas aquosas e a replicação do tecido se torna menos eficiente. Oxidações químicas e enzimáticas envolvendo a formação de radicais livres (RL) aceleram esse fenômeno de envelhecimento. Para evitar esse processo de depleção celular, a pele possui seu próprio mecanismo de defesa tais como: enzimas, vitaminas e agentes quelantes de íons metálicos. Entretanto, a capacidade protetora desse mecanismo diminui com o envelhecimento, então, compostos exógenos como enzimas, antioxidantes e compostos fenólicos reforçam a proteção natural pela limitação das reações oxidativas.

4.3. TRATAMENTOS REJUVENESCEDORES ANTIRRUGAS

4.3.1 TOXINA BOTULINICA

Um dos sinais mais marcantes do envelhecimento facial, se dá pela presença de rugas e linhas de expressão nas regiões frontais, glabelar, periorbital lateral e pescoço.

Além dos fatores já mencionados, existem outros que podem favorecer, a formação dessas rugas, como força gravitacional, pressão posicional frequente e constante da pele da face (durante o sono, por exemplo) e movimentos faciais repetitivos causados pela contração dos músculos da mímica facial, que puxam a pele para dentro durante o movimento.

Assim uma estratégia seria diminuir a intensidade da força muscular através da atenuação da ação neuronal, e em apoio à esse princípio, as neurotoxinas botulínicas (BoNTs), representariam a revolução na ciência cosmética devido sua ação antirrugas de longa duração, sendo assim, um dos compostos mais eficazes e comumente administrados para reduzir rugas.

A toxina botulínica é um medicamento feito a partir de uma toxina produzida pela bactéria Clostridium botulinum. Em grandes quantidades, essa toxina pode causar botulismo, uma doença que afeta o sistema nervoso.

As possibilidades cosméticas da toxina botulínica foram percebidas pela primeira vez em 1987, quando se notou uma melhora nas rugas de expressão da sobrancelha após o tratamento de um paciente com blefaroespasmo, embora a primeiras publicações sobre o tratamento de rugas na glabela e região periocular não apareceram até os anos 90. Posteriormente sua utilidade foi demonstrada em outras áreas da face pescoço.

As BoNTs podem ser de 7 tipos de neurotoxinas; entretanto, apenas as toxinas A e B são usadas clinicamente.

O primeiro tipo de BoNTs introduzido no mercado foi a toxina onabotulínica A. Em 2002, foi recomendado o uso como tratamento cosmético para linhas de expressão glabelar. A segunda formulação da toxina onabotulínica A, produzida na França, obteve sua licença para uso estético da União Européia em 2006 e foi aprovada pelo FDA em 2009.

Após a injeção, a toxina difunde-se no tecido até se ligar seletiva e reversivelmente no terminal pré-sináptico da junção neuromuscular e, em seguida, ligar-se à membrana proteica específica responsável pela excreção de acetilcolina. A toxina inibe imediatamente a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular causando relaxamento da musculatura local que é reversível, resultando na redução das rugas/linhas faciais, algumas das quais devido às constantes contrações musculares faciais.

MECANISMO DE AÇÃO

No processo normal da junção neuromuscular, fisiologicamente logo após a ocorrer uma ação na membrana plasmática do neurônio, observa-se uma transmissão neuromuscular entre as terminações nervosas e as fibras musculares, que resultará em uma despolarização do terminal do axônio que leva ao ingresso de cálcio através dos canais voltagem-dependentes.

Os músculos são contraídos pela liberação de neurotransmissores dos neurônios, a partir daí inicia uma cascata que culminam na fusão de vesículas carregadas de neurotransmissores com a membrana do neurônio. Uma modificação na membrana desencadeia a entrada de íons cálcio. Com a entrada desses ions, vesículas contendo acetilcolina unem-se a outras partes do neurônio para liberar acetilcolina. Proteínas gerenciam diretamente o encaixe e a fusão da vesícula através da formação do complexo SNARE. O complexo SNARE captura as vesículas e as funde com a membrana. Uma vez que ocorre a fusão dessas vesículas, a acetilcolina é liberada na sinapse entre o músculo e o nervo. A acetilcolina se liga aos seus receptores localizados na superfície das células musculares, e isso leva à contração muscular.

O neurotransmissor dependente de Ca2+ liberado nos neurônios é fortemente inibido por BoNTs. Essas neurotoxinas são enzimas metaloproteases que quebram especificamente proteínas sinápticas necessárias para a exocitose neuronal controlada, em particular, as proteínas da membrana plasmática (Syn), a proteína sináptica SNAP-25 e a proteína vesicular VAMP (proteína de membrana associada à vesícula que é necessária para o encaixe da vesícula sináptica e fusão com a membrana pré-sináptica para a liberação de acetilcolina). Em consequência disso, o complexo crítico de fusão de proteínas, conhecido como complexo SNARE, que é montado por essas proteínas é desestabilizado impedindo a fusão da vesícula com a membrana plasmática e, consequentemente, revogando a exocitose desencadeada por Ca2+.

A toxina botulínica, é formada por um polipeptídio composto por duas porções: uma cadeia leve e uma cadeia pesada. A cadeia leve da toxina é a porção que impede a liberação dos neurotransmissores, através do bloqueio das vesículas pré-sinápticas. Posterior a clivagem, a cadeia leve da toxina migra através da membrana da vesícula para dentro do citosol se ligando ao receptor SNARE (proteínas envolvidas no processo de liberação dos neurotransmissores) impedindo a exocitose dos neurotransmissores.
Posteriormente à aplicação da toxina botulínica, novos receptores para a acetilcolina são repostos e essa reposição faz o processo de reversão de inibição instalado, o que confere uma grande segurança ao organismo, pois garante que a neurotoxina não atinja o Sistema Nervoso Central, tornando o procedimento reversível e reaplicado caso tenha necessidade ao longo do tempo.

LIMITAÇÕES DA TOXINA BOTULINICA

A satisfação do paciente com o tratamento com toxina botulínica é fator chave de sucesso em procedimentos estéticos e é regida pela interação de inúmeras variáveis. Há efeitos locais adversos decorrentes da punção (dor, eritema, edema) e difusão da toxina (ptose das pálpebras e supercílios, assimetria do sorriso, flacidez, dificuldade para falar).

Os tratamentos com Botox, limita muito o público à ser atendido, por possuir custo significativo e com necessidade de reaplicações constantes, exclui pacientes de camadas sociais mais baixas. A duração do efeito também é importante porque influencia os intervalos de retratamento, além de afetar o custo e a conveniência para o paciente.

Em média podemos esperar que os tratamentos estéticos com BoNTA durem em media 3 meses, mas geralmente de 4 a 5 meses, dependendo da área tratada, da dose e da formulação utilizada.

Apesar das neurotoxinas representarem uma revolução no mundo da estética, é importante levar em consideração seu alta grau de toxicidade, o que limita seriamente seu uso sendo questionado frequentemente quanto à sua segurança em humanos.

A bactéria do tipo Clostridium produz mais toxinas proteicas do que qualquer outro gênero bacteriano, sendo considerada a mais tóxica encontrada na natureza.

Outros aspectos também são importantes ressaltar, como a necessiade do uso de agulhas, o que desperta fobias em muitos pacientes, muitas vezes impedindo a realização do tratamento. Assim a indústria cosmética viu a necessidade de projetar e validar moléculas que mimetizem a ação da BoNTA com mais segurança, de forma tópica e sem a necessidade de aplicação por profissional especializado.

4.3.2 PEPTIDEOS MIMETICOS À AÇÃO DA BoNTs – ARGIRELINE®

Atualmente, o desejo de manter uma aparência jovem impulsionou o desenvolvimento de cosméticos dermatológicos projetados para rejuvenescer o rosto envelhecido.

Como a maioria de todos os processos naturais dentro do corpo são sinalizados ou modulados exclusivamente pela interação de sequências de aminoácidos específicas, seja como peptídeos ou fragmentos de proteínas, os peptídeos são promissores para uma ampla gama de aplicações terapêuticas.

Os requisitos para um ingrediente terapêutico ou ativo dermatológico eficaz e seguro são os mesmos, independentemente da origem da molécula ou da indicação pretendida. Esses requisitos são os seguintes:

• A molécula exibe uma bioatividade benéfica específica comprovada que levaria a um efeito demonstrável racional;
• A bioatividade não tem uma consequência negativa teórica ou experimental devido ao seu mecanismo de ação;
• A molécula não apresenta toxicidade como citotoxicidade, irritação, imunogenicidade ou mutagenicidade;
• A molécula é capaz de atingir seu alvo desejado intacta e em sua forma ativa;
• A molécula pode ser formulada de forma a ser estável, compatível com outros componentes e ser entregue de forma eficaz à pele.

Já é bem conhecido que a atividade muscular exerce papel crucial na formação das rugas, portanto uma estratégia útil para diminuir a intensidade da das rugas, é regular diretamente a atividade muscular ou enfraquecer a atividade do neurônio, resultando em uma diminuição da contração muscular.

Embora as toxinas botulínicas, particularmente a BoNTA, tenham sido amplamente utilizadas para enfraquecer os sinais de envelhecimento relacionados ao rosto, seu uso é seriamente restrito devido à sua alta toxicidade. Portanto, a necessidade de validação de moléculas não tóxicas que mimetizam a atividade de BoNTA são necessários.

MECANISMO DE AÇÃO

Na busca de uma alternativa tópica à neurotoxina botulínica, peptídeos sintéticos que simulam a sequência de aminoácidos da proteína sináptica SNAP-25 demonstraram ser inibidores específicos da neurosecreção.

Um peptídeo de seis aminoácidos derivado de SNAP-25 mostrou produzir a interferência desejada com a neurosecreção. Esse hexapeptídeo (acetil hexapeptídeo-3) é comercializado sob o nome de Argireline® (Lipotec, Barcelona, Espanha). Verificou-se que este peptideo pode inibir a ancoragem da vesícula prevenindo a formação do complexo SNARE (um complexo de fusão vesicular necessário para conduzir a exocitose dependente de Ca). Também interfere na liberação de catecolaminas, que está envolvida na exocitose das vesículas sinápticas, e esses efeitos estão intimamente relacionados aos mecanismos bioquímicos básicos da formação de rugas.

BENEFÍCIOS ESPERADOS

É um ativo antienvelhecimento bastante conhecido e inovador utilizado no mercado cosmético. Este peptídeo de cadeia curta é usado como ingrediente ativo em pomadas e cremes dérmicos . A concentração indicada de Argireline® nas formulações, é geralmente baixa entre 2%-10%, o que corresponde à 0,05% de peptídeo Argireline® previne a formação de linhas e rugas na pele de forma muito semelhante à toxina botulínica (Botox). Não requer injeções musculares sob a pele e acredita-se que seja relativamente seguro.

Argireline® é composto pelos aminoácidos ácido glutâmico, metionina e arginina. Possui ação antitensional facial, reduz as rugas de expressão e estimula a síntese de fibroblastos, retardando o envelhecimento cutâneo. Possui efeitos hidratantes e anti-rugas . Parece melhorar a firmeza e o tom da pele.

Muitos estudos comprovam a eficácia real da Argireline® no que diz respeito à redução de rugas faciais. A aplicação duas vezes ao dia de Argireline® a 10% por 30 dias reduziu a profundidade das rugas em 30%, enquanto que em outro estudo o creme e gel contendo Argireline® causou redução das rugas entre 41,83% e 78,25%.[11] A eficácia da Argireline® no tratamento de rugas periorbitais em indivíduos chineses foi avaliada em um grupo de 60 pessoas, com redução de rugas de 48.9% em comparação com o grupo placebo.

Foi estudado a ação da Argireline®, em 2 tipos de formulações: gel e creme, que são aplicados em peles oleosas e secas, respectivamente, em mulheres com idade entre 40 e 57 anos. As rugas foram mensuradas em relação ao tamanho e profundidade, além de registros fotográficos antes e após 30 do uso do produto. Observou-se que os valores de hidratação aumentaram consideravelmente nos estudos de curto e longo prazo, variando, ao final destes, entre 11,43%-64,28% e 35,71-81,43%, para peles secas e oleosas, respectivamente. Foram alcançadas reduções na largura, que variou entre 8,36 – 75,17% e 11,85 – 88,88%, para peles secas e oleosas, respectivamente. Houve também uma clara redução da profundidade 24 horas após a aplicação, em relação ao início. Após uma semana, essa diferença aumentou. O mesmo ocorreu após 15, 21 e 30 dias. A maior diferença na redução da profundidade da ruga foi após 30 dias, com reduções entre 41,83 – 77,79% e 64,16 – 78,25%, para peles secas e oleosas, respectivamente.

Segundo o autor, a ação hidratante observada no estudo acima pode se dar, com base na literatura estudada naquela ocasião, devido a capacidade de relaxamento dos fibroblastos, que irão descontrair a matriz de colágeno e elastina, o que pode ser decisivo na prevenção da deterioração das funções do colágeno, como a retenção de água, podendo deduzir que, reduzindo a ruga, consegue-se uma maior hidratação

Culturas de células da pele humana foram tratadas com Argireline® por cinco dias. Os resultados demonstraram um significativo aumento do número de fibroblastos.[1]
Foi aplicada em 10 voluntárias uma emulsão contendo 10,0% de Argireline® na região periocular. Após 30 dias foi observada uma diminuição de 27% , em média, da profundidade das rugas. Assim, os estudos demonstram a potente eficácia antirrugas de Argireline®, de forma segura, não invasiva e isenta de efeitos colaterais.

Em um estudo realizado com cabaias, após 6 semanas, a estrutura histológica da pele nos camundongos idosos foi remodelada pela Argireline®, a quantidade de fibras de colágeno tipo I aumentou e a de fibras de colágeno tipo III diminuiu. Todos os achados demonstraram a significativa atividade antirrugas da Argireline® e melhora na estrutura e rejuvenescimento da pele envelhecida, em concordância com os estudos em voluntários humanos.

A variação do tempo de ação da toxina botulínica, foi discutida, quando pacientes com blefarospasmos foram submetidos a aplicação tópica de 0,005% Acetil hexapeptídeo-8 (AH8), concomitante à aplicação de BoNTs. Foi instruído aos pacientes a aplicação do agente tópico duas vezes ao dia apenas nas pálpebras. Um terço (4/12) dos pacientes do grupo ativo teve um intervalo significativamente maior entre duas injeções de BoNT do que os 3 meses habituais (intervalo: 3,3 – 7,1 meses) [22]. Os autores acreditam que concentrações mais altas poderiam obter resultados ainda melhores e com significância estatística, o AH8 tópico é seguro e promissor para prolongar a duração de ação da terapia com BoNT para Blefaroespasmos.

LIMITAÇÕES

Argireline® é o peptídeo com atividade biológica muito alta e, portanto, deve ser considerado não apenas como um ingrediente anti-rugas usado em cosmetologia, mas também como um potencial agente tóxico em caso de exposição prolongada da pele ou overdose. Isso justifica a necessidade de seu teste de segurança como qualquer outro medicamento.

Embora o efeito antirrugas da Argireline® seja hoje comumente conhecido e bem descrito na literatura, os dados de citotoxicidade deste composto foram encontrados apenas em ficha comercial do distribuidor e em um único estudo onde foi avaliado o efeito antiproliferativo deste peptídeo. De acordo com esses dados, não foram observados sinais de citotoxicidade em fibroblastos dérmicos humanos e queratinócitos epidérmicos humanos, quando a Argirelina® foi administrada em concentrações entre 10 μg/ml e 1 mg/ml. Também não foi observada genotoxicidade testando Argireline® em concentrações variando de 5 a 0,05 mg.

Isso não foi confirmado em outro estudo, onde a Argirelina® exibiu 67% de efeito antiproliferativo após 48 h de incubação a 100 μM (90 μg/ml).Em conclusão, este estudo comparativo revela que a Argireline® parece ser um composto seguro . Não obstante este facto, tendo em conta a actividade citotóxica contra fibroblastos da pele humana, o perfil de segurança deste produto é preocupante e a utilização de Argireline® em doses muito elevadas ou por um período de tempo muito longo deve ser considerada como potencialmente perigoso.

Os peptídeos cosmecêuticos devem ter certas características para obter bons efeitos como seu potencial de permeação na pele. Historicamente, sempre se assumiu que, devido à barreira da pele, o peso molecular dos peptídeos deveria ser inferior a 500 kDa, caso contrário o peptídeo não seria capaz de atravessar a barreira, porém estudos mais recentes mostraram que moléculas maiores podem atravessar a barreira da pele, especialmente no caso de pele seca e envelhecida.

O estrato córneo, é composto de corneócitos e atua como uma barreira limitante da taxa de permeação transdérmica dos medicamentos. Essa camada da pele é lipofílica e permite que apenas moléculas pequenas e moderadamente lipofílicas penetrem passivamente nas camadas mais profundas da pele.

Portanto, quando a lipofilicidade da Argireline foi aumentada, houve em geral, uma quantidade correspondente maior de peptídeo permeando através da pele em 24 horas. No entanto, para aumentar a lipofilicidade, houve um aumento concomitante no peso molecular, sendo assim se torna necessário um equilíbrio entre os dois componentes.

5. DISCUSSÃO

Diante do exposto, pudemos constatar que o papel dos peptídeos está se tornando cada vez mais compreendido e a aplicação potencial de tais moléculas, mais apreciada.
Seu mecanismo de ação como inibidor da neurosecreção através do impedimento da formação do complexo SNARE já é bem conhecido e corroborado por vários artigos dessa revisão bibliográfica.

Essa ação de relaxamento muscular proporcionado por Argireline®, a coloca como uma boa opção para tratamentos rejuvenescedores, prevenindo a formação de linhas e rugas de expressão.

Foi constatado também que o peptídeo apresenta ação hidratante, isso pode se dar devido a capacidade de relaxamento dos fibroblastos, que irão descontrair a matriz de colágeno e elastina, prevenindo a deterioração das funções dessas fibras, como a retenção de água.

Estudos demonstraram histologicamente, que Argireline também promove um significativo aumento do número de fibroblastos, comprovado pelo aumento na quantidade de fibras de colágeno tipo I.

A ação do Argireline concomitante ao uso de terapia com Botox, não obteve resultados estatisticamente significante no que diz respeito à prolongamento do tempo de ação da toxina, porem em alguns casos houve aumento no tempo de retratamento de 3 para 7 meses. Os autores sugerem que novos estudos com concentrações mais altas poderiam obter resultados ainda melhores e com significância estatística.

Traduzir essa atividade em um efeito clinico satisfatório, cria questões que também precisam ser abordadas como por exemplo a concentração peptídica ideal, melhor construção molecular a fim de facilitar sua permeabilidade, interações com outros ativos da formula e toxicidade, deve ser apoiada por estudos clínicos e estudos específicos do produto, os quais ainda são escassos.
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A baixa toxicidade do peptideo foi comprovada em concentrações de uso habitual, revelando que a Argireline® parece ser um composto seguro, porém é sugerido estudos mais conclusivos para verificar sua citotoxicidade.em doses mais elevadas ou por um período de tempo muito longo.

6. CONCLUSÕES

Diante dos dados coletados nesta Revisão Bibliográfica, concluímos que a Argireline® se mostrou como um produto eficaz nos tratamentos de rejuvenescimento facial, porem não houveram estudos conclusivos em relação sua citotoxicidade e permeabilidade.