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O Efeito Vacina e a Toxina Botulínica: mito ou realidade?

A toxina botulínica (BoNT) é onipresente nos tratamentos de Harmonização facial (e em mais uma infinidade de condições neurológicas e não-neurológicas). E algo inegável: nenhum paciente responde do mesmo jeito aos tratamentos.

Alguns tem resultados em pouco tempo que perduram por meses a fio, outros sequer mudam a movimentação. Existem muitas variáveis entre os pacientes para que exista uma resposta simples ou que justifique ter mais ou menos efeito. Mas agora vamos focar essencialmente em um aspecto, importantíssimo, chamado de

Efeito Vacina, ou a Imunogenicidade da Toxina Botulínica

A terminologia usada para descrever os resultados da BoNT é muitas vezes confusa e não está bem definida.

Não-resposta primária: situação em que os pacientes não respondem aos tratamentos desde a primeiro tratamento e todos os tratamentos subsequentes.

São situações muito raras. As explicações mais lógicas nestes casos podem ser variadas:

Alguns cientistas propõe que pode existir a possibilidade de predisposição genética à não-responsividade….

Não-resposta secundária: o paciente responde bem em um primeiro tratamento, mas deixa de obter resultados nos tratamentos subsequentes. Esta perda de resposta pode ser parcial ou total. Dentre várias possibilidades para isto acontecer, a chamada imuno-resistência é uma das justificativas.

Como as injeções de toxina botulínica introduzem uma proteína estranha no organismo, capaz de atuar como antígeno, a formação de anticorpos tem sido uma preocupação constante o início do uso da toxina botulínica, isso pelos idos dos anos 80 do século passado.

Do mesmo modo, antes de “bater o martelo” de que o paciente tem anticorpos, é considerar que isso pode ser devido a subdosagem ou mesmo técnica de injeção inadequada ou fora do músculo.

Anticorpos de Toxina Botulínica

Podem ser divididos em dois tipos:

Anticorpos neutralizantes: aqueles que são direcionado à molécula de toxina propriamente dita, agindo particularmente na ligação da cadeia-pesada e ocasionalmente na cadeia leve (como ela é menor, o anticorpo pode “passar batido” por ela)

Anticorpos não-neutralizantes: tipicamente direcionados a proteínas acessórias (o complexo hemaglutinina-neurotoxina) ou locais clinicamente irrelevantes na neurotoxina central e que não afetam a eficácia clínica.

Anticorpos da toxina botulínica são tipicamente do tipo IgG, ou seja, são soro-específicos. Em linhas gerais, se um paciente tem anticorpo para a Toxina botulínica tipo A pode ter uma boa resposta se mudar o sorotipo e passar a usar o tipo B. MAS… MAS… não existe toxina botulínica tipo B no Brasil… e mesmo se tivesse, ela não tem indicação estética.

Ou seja, a Harmonização Facial não oferece solução alguma se o paciente apresentar não-resposta primária, ou seja,  resistência ao medicamento.

Mas se for um paciente com não-resposta secundária, ou seja, teve bom efeito na primeira sessão mas perdeu nas subsequentes (mas ainda com algum grau de resposta) uma alternativa seria fazer a transição de marcas: passar a usar um que não tenha o complexo proteico. Em resumo: se o Botox ou Dysport deixarem de agir (ambas tem complexos proteicos, igual a todas as demais biosimilares), passe a utilizar o Xeomin (que não tem complexo proteico), pois o potencial imunogênico desta é menor.

Mas em compensação alguns estudos apontam o oposto. Como o complexo hemaglutinina-toxina é uma camada protetora das cadeias ativas da toxina, este pode servir para bloquear o acesso a sítios antigênicos na neurotoxina ativa e, assim, reduzir a imunogenicidade.

Ou seja: se usou uma marca com complexo proteico e não funcionou a contento, use uma sem complexo (no caso, só o Xeomin se encaixa neste item). Se usou Xeomin, mude para uma marca de toxina com complexo proteico, ou seja, qualquer uma das outras…

É tudo balela isso de anticorpo!

Aí você se engana, pequeno padawan.

A primeira toxina comercial foi a Oculinum, que em sua formulação original tinha enorme quantidades de proteína inativa (até 90%), com 25 ng (nanograma) de neurotoxina total por frasco de 100 Unidades. Em 1997, já com o nome de Botox, os processos de fabricação foram aprimorados e passou a ter somente  5 ng de neurotoxina a cada 100 unidades.

Nesta primeira geração de toxina, a formação de anticorpos foi cinco a seis vezes mais intensa do que com a formulação mais recente. O Botox hoje apresenta algo perto de 3% de formação de anticorpos. O oculinum original apresentava em altíssimos 15% dos pacientes!

Na prática, era como se 20ng de proteína de um frasco da primeira geração fosse composto somente por proteínas inativas. Não funcionavam como neurotoxina, mas davam uma turbinada na reação imunológica dos pacientes. E porque isso? Porque cada marca tem uma identidade única e a quantidade de proteínas inativas depende desde diferenças nos processo de fabricação que podem levar a alterações na estrutura tridimensional da molécula proteica e a degradação durante o armazenamento pode levar à inativação não intencional da toxina.

Tem que se levar em consideração que as características dos próprios pacientes também podem afetar as taxas de imunogenicidade. Os pacientes já podem ter anticorpos  ao botulismo ou vacinas anteriores. Inclusive há uma teoria não comprovada de que as vacinas contra o tétano podem contribuir para a formação de anticorpos à toxina botulínica por ter uma homologia superior a 50% em aminoácidos entre a toxina tetânica e a botulínica, mas isso nunca foi provado cientificamente.

Testando os Anticorpos

Existe um teste que permita saber se um paciente tem anticorpos?

Sim, é existe, e bem mais do que um.

Porém pense que estes testes são absolutamente impraticáveis em seu custo e no prazo para os resultados. Valores que superam o valor de realizar um “teste in vivo” usando alguns frascos de toxina de marcas diferentes.

E qual toxina é a Melhor neste sentido?

Eu sei que você quer uma resposta pronta e direta, mas não é isso que vai receber… Vamos repassar o que alguns trabalhos apresentam sobre os principais medicamentos:

OnabotulinumtoxinA, vulgo Botox.

A formulação original da onabotulinumtoxinA usada antes de 1997 teve taxas de resistência 5% a 17%, as mais altas quando comparadas com todas as outras marcas que vieram depois.

Na nova preparação, após 1997, como já falado, tivemos uma diminuição acentuada da imunogenicidade. Em estudo com 326 pacientes, somente 4 apresentaram anticorpos, 1,2%. Outro, em uma meta análise, de 2.240 indivíduos, 11, ou 0,5% apresentou anticorpos, e destes somente 4 deixaram de ter respostas clínicas. Isso que são trabalhos que lidam com altas doses, para distonias focais entre outras situações terapêuticas que demandam também tratamentos frequentes. Em uma meta-análise mais atual, de 552 pacientes em 6 estudos, 3,6% apresentaram presença de anticorpos.

AbobotulinumtoxinA, também chamado de Dysport

Não muito diferente do Botox, em 3.326 pacientes em 14 estudos, teve a prevalência de anticorpos de 1,4%
Outro, com 357 pacientes com pelo menos seis injeções, 2,5% com anticorpos. Um bem interessante, e difícil de encontrar: 90 pacientes que receberam tratamentos recorrentes por 10 a 12 anos a taxa de formação de anticorpos foi de 3,3%.

IncobotulinumtoxinA, o Xeomin

O grande marketing do Xeomin foi oferecer uma toxina sem complexos proteicos e que supostamente induziria muito menos reação imunológica que as demais preparações. De fato, a média dica mais baixa que as demais, com 0,5% da prevalência em formações de anticorpos nos trabalhos disponíveis (que são em menor quantidade que as duas anteriores)

Mas uma coisa que incomoda aos profissionais é que esta marca tem a duração dos efeitos mais curta, ainda assim sendo uma idéia interessante variar no caso das não respostas secundárias, como falamos anteriormente.

Conclusões

No geral, as taxas de imunogenicidade das diversas formulações mais modernas de Toxina botulínica foram baixas, com meta-análises estimando a prevalência de 0,5% para incobotulinumtoxin, 1,5% para onabotulinumtoxinA e 1,7% para abobotulinumtoxinA.

Mas deve-se levar em consideração que a vasta maioria dos trabalhos são de duração relativamente curta e avaliam a formação de anticorpos após apenas alguns ciclos de injeção. E em situações de uso frequente, com 10, 15, 20 anos de uso dos medicamentos? Não sabemos.

Tampouco temos informações sólidas dos usos em estética, que utiliza uma fração da quantidade utilizada em terapêuticas de situações neurológicas mais graves.

O fato é que a formação de anticorpo não obrigatoriamente deixa um paciente fora desta opção de tratamento, desde que você tenha o conhecimento necessário para adaptar tanto sua técnica como na escolha do medicamento.

Por isso quero indicar, se você quer saber de verdade como agir nestas situações, nosso curso online de toxina botulínica. Completo, com todas as marcas, terapêuticas e formas de aplicação para a Harmonização Facial. Ah, e também para o uso em disfunções temporo-mandibulares e enxaquecas!

Até a próxima!!

Leitura complementar
  • Bellows, S., & Jankovic, J. (2019). Immunogenicity Associated with Botulinum Toxin Treatment. Toxins, 11(9), 491. doi:10.3390/toxins11090491 
  • Naumann, M., Boo, L. M., Ackerman, A. H., & Gallagher, C. J. (2012). Immunogenicity of botulinum toxins. Journal of Neural Transmission, 120(2), 275–290. doi:10.1007/s00702-012-0893-9 

Publicado por:
Mestre em Medicina/Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Especialista em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial, Prótese Dentária, Prótese Bucomaxilofacial e em Harmonização Orofacial. Coordenador de cursos em Implantodontia e Harmonização Orofacial do Instituto Velasco, Diretor do Hospital da Face. Trabalha desde 2011 em harmonização facial.