Hiperpigmentação Pós-Inflamatória: Tratamentos E Prevenção

Aqui você encontra a transcrição do Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Instituto Velasco, como requisito para obtenção do título de Especialista em Harmonização Orofacial da Dra. Cristiane Tanikawa Zampoli. Orientador: Professora Roberta Zaideman Azar

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1. INTRODUÇÃO

A hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI) é uma condição adquirida em que o aumento da pigmentação ocorre como consequência da inflamação cutânea de uma ampla gama de etiologias, incluindo dermatoses inflamatórias, infecções, reações alérgicas, lesões mecânicas, reações a medicamentos e procedimentos terapêuticos. A HPI pode ser observada em indivíduos de qualquer idade ou sexo, mas é comumente observada em indivíduos de pele morena com Fitzpatrick III- VI [1;3], e representa um dos diagnósticos mais frequentes em relação aos distúrbios da pigmentação em indivíduos de origem africana, asiática e sul- americana [2;3]. Indivíduos de pele mais escura já apresentam maior concentração de melanina epidérmica basal e maior reatividade dos melanócitos [2].

Estudos epidemiológicos mostram que discromias, incluindo hiperpigmentação pós-inflamatória, estão entre as razões mais comuns pelas quais grupos raciais / étnicos mais escuros procuram um dermatologista [6].

A HPI pode ter um profundo impacto psicológico sobre pacientes e tem sido associada à diminuição da qualidade de vida em vários estudos [1;3]. As lesões persistem por longos períodos se não tratadas, portanto, a terapia é necessária [4]. Isso é particularmente problemático dado que a hiperpigmentação pode levar vários meses a anos para resolver, mesmo com tratamento adequado [1;3].

O tratamento da hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI) ainda é um grande desafio cosmético [2;5;8], e focado em uma variedade de mecanismos para parar, dificultar e/ou prevenir etapas no processo de produção de melanina [1;5]. Embora existam muitas estratégias terapêuticas para hiperpigmentação, como o melasma que são descritos na literatura, menos estudos abordam especificamente o HPI [7].

Por isso, foi realizado uma revisão de literatura no Pubmed e Google Scholar, usando as palavras-chave “ hiperpigmentação pós inflamatória” e “ agentes despigmentantes”. . Esta revisão se soma à literatura atual, discutindo as evidências de terapias tópicas, oral e terapias complementares. Foi revisada a etiologia, epidemiologia, patogênese, diagnóstico, manifestações clínicas, os tratamentos tópicos e oral mais utilizados, como também a prevenção da hiperpigmentação pós inflamatória.

2. REVISÃO DE LITERATURA

2.1. Etiologia

A hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI) refere-se ao escurecimento da pele que ocorre após uma erupção inflamatória ou lesão cutânea. A hiperpigmentação decorre da resposta dos melanócitos ao insulto cutâneo, que causa aumento da produção e / ou redistribuição da melanina. Pacientes com pele morena estão predispostos a essa alteração de pigmento [8].

Muitos tipos de dermatoses inflamatórias ou lesões cutâneas podem causar alterações pigmentares; no entanto, existem algumas doenças que apresentam tendência a desenvolver HPI em vez de hipopigmentação. O processo inflamatório desencadeante pode originar de fontes endógenas ou exógenas. Existe uma ampla gama de etiologias para HPI, incluindo infecções como dermatofitoses ou exantemas virais, reações alérgicas, como aquelas de picadas de insetos ou dermatite de contato, psoríase ou líquen plano, HPI induzida por medicamentos de reações de hipersensibilidade ou lesão cutânea de irritantes, queimaduras ou procedimentos cosméticos. No entanto, as causas muito comuns de HPI em peles morenas incluem acne vulgar, dermatite atópica e impetigo [3;6;7;9;10;12].

Os tratamentos processuais da pele, incluindo dispositivos baseados em energia e peelings químicos, também podem estar associados a um risco de HPI iatrogênica em pacientes de pele mais morena. Depilação a laser, resurfacing a laser (laserterapia) , tratamentos de luz intensa pulsada e outras modalidades de laser e luz comumente usadas podem resultar em HPI como um efeito adverso do tratamento. O risco de HPI pode ser reduzido pela seleção cuidadosa dos parâmetros de tratamento, como fluências mais baixas e durações de pulso mais longas na depilação a laser e densidades de tratamento mais baixas em resurfacing a laser fracionado [3].

Peelings químicos superficiais (por exemplo, ácido salicílico 20-30% [AS], ácido glicólico 20-70% [AG], ácido tricloroacético 10-30% [ATA], solução de Jessner) são tipicamente associados a um baixo risco de HPI quando titulado a uma concentração e duração ideais de casca. Peelings químicos médios (por exemplo, 35-50% ATA, solução de Jessner mais 35% ATA) e profundos (por exemplo, fenol) são mais propensos a induzir HPI em pacientes com pele morena e, portanto, devem ser usados com cautela nesses grupos. Pequenos estudos de 20-30% SA em pacientes com FST III – V, incluindo indivíduos asiáticos, hispânicos e afro- americanos, não demonstraram nenhum caso de PIH. Um estudo de peeling de Ac. salicílico 35% em pacientes com FST IV – VI relatou PIH em 12% dos casos, embora a hiperpigmentação tenha resolvido em 7–10 dias e ocorrido com menos frequência naqueles tratados simultaneamente com hidroquinona. Ac. glicólico 35– 50% parece estar associado a um risco ligeiramente maior de HPI na pele morena, com estudos que demonstram uma prevalência de 7,5–20% [3].

A maior taxa de HPI devido ao microagulhamento foi observada em pacientes com tipos de pele mais morena. A combinação de microagulhamento e peelings químicos, incluindo AG 30% e ATA 20%, está associada a um risco menor de HPI do que o microagulhamento sozinho [3].

O HPI pode ocorrer como um efeito colateral de um tratamento de jato de plasma em qualquer tipo de pele. O conselho aos médicos é que seus pacientes apliquem um creme tópico de hidroquinona 5% todos os dias durante 4 semanas antes do tratamento de jato de plasma de plasma para prevenir a HIP [11].

Um estudo recente sobre o impacto do COVID 19 para os profissionais da linha de frente que usam equipamentos de proteção individual diariamente, mostrou que surgiram uma série de novas complicações cutâneas nos rostos desses profissionais devido ao uso de máscaras apertadas que levam a uma quantidade excessiva de pressão na pele facial. Pressão mecânica, materiais de máscara e transpiração podem levar a vários tipos de lesões cutâneas, como recuos da face, lágrimas de pele, ulceração, crosta, eritema, infecção e também hiperpigmentação pós inflamatória [13].

2.2. Epidemiologia

A HPI pode ocorrer em qualquer idade em todos os tipos de pele, mas é mais comum nos tipos de pele III-VI de Fitzpatrick [1;2;4;6;9]. A cor da pele também é um fator importante na determinação da intensidade e persistência de HPI [4].

Quanto mais morena a cor da pele, mais intensa e persistente tende a ser a hipermelanose [2;4;6]. Não há diferença de gênero [4;6;9]. A incidência de HPI em pacientes de pele mais morena com acne pode chegar a 65% [6].

A HPI também ocorre em até 90,1% dos pacientes afro- americanos e hispânicos com pseudofoliculite da barba [3].

Um outro estudo afirma que a HPI tende a afetar pacientes de pele mais morena, incluindo afro-americanos, hispânicos / latinos, asiáticos, nativos americanos [3;10], Ilhéus do Pacífico e descendentes do Oriente Médio com maior frequência e gravidade [10].

Um estudo com pacientes asiáticos mostrou uma incidência de HPI após resurfacing ablativo com laser de CO 2 fracionado em pacientes tailandeses com fototipo IV pode ser tão alta quanto 92%, enquanto uma incidência de 23% observada em um estudo em pacientes com fototipo I – III usando um semelhante tipo de laser de CO 2 fracionado ablativo [1].

3.3. Patogênese

O HPI resulta da superprodução de melanina ou de uma dispersão irregular de pigmento após a inflamação cutânea [6].

Embora se originem de diferentes sistemas de órgãos, queratinócitos, Células de Langerhans, linfócitos e neutrófilos, todos têm funções essenciais na resposta inflamatória. Essas células enviam sinais bioquímicos específicos que afetam a função da célula de pigmento, ocorrendo a hiperpigmentação pós inflamatória ou hipopigmentação pós-inflamatória, uma resposta normal da pele a estímulos inflamatórios. Após a inflamação cutânea, os melanócitos podem reagir com normal, aumento ou diminuição da produção de melanina. Na HPI, há excesso da produção de melanina ou uma distribuição anormal de melanina depositado na epiderme e / ou derme [9].

As alterações pós-inflamatórias podem ocorrer tanto na epiderme quanto na derme. Na forma epidérmica de hiperpigmentação, ocorre aumento da produção.

Um estudo com 239 pacientes descobriu que 65,3% dos afro-americanos, 52,7% dos hispânicos e 47,4% dos asiáticos com acne desenvolvem HPI como resultado da doença e/ou transferência de melanina para os queratinócitos. Na HPI dérmico, uma membrana basal danificada permite que a melanina entre na derme [8].

3.3.1 Hipermelanose epidérmica

Quando o HPI está confinado à epiderme, ocorre um aumento na produção e transferência de melanina para os queratinócitos circundantes. Embora o mecanismo exato seja desconhecido, este aumento na atividade dos melanócitos mostrou ser estimulado por prostanóides, citocinas, quimiocinas e outros mediadores inflamatórios, bem como espécies reativas de oxigênio que são liberadas durante o processo inflamatório. Vários estudos demonstraram as propriedades estimulantes de melanócitos de leucotrienos (LT), como LT-C4 e LT- D4, prostaglandinas E2 e D2, tromboxano-2, interleucina (IL) -1, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF ) -α, fator de crescimento epidérmico e espécies reativas de oxigênio, como óxido nítrico [6;9].

3.3.2. Hipermalanose dérmica

Na hipermelanose dérmica, ocorre destruição dos queratinócitos basais. Esses queratinócitos em degeneração contêm grandes quantidades de melanina, que são eventualmente fagocitadas por macrófagos (melanófagos) na derme superior. Esses melanófagos se acumulam no local da lesão, produzindo uma coloração azul-acinzentada [9].

3.3.3. Tipo misto

Essa hiperpigmentação é caracterizada por aumento de melanina na epiderme e melanófagos na derme. O exemplo mais comum é a hiperpigmentação pós-inflamatória após traumatização (peeling, tratamento a laser) ou dermatoses inflamatórias (acne). [14]

3.4. Diagnóstico

O diagnóstico de HPI é tipicamente clínico, apoiado na história de uma condição inflamatória anterior. No entanto, o exame da lâmpada de Wood pode ser de algum benefício diagnóstico. Ele permite que o médico determine se o excesso de pigmento está localizado na epiderme ou derme, o que é importante porque a hipermelanose epidérmica é geralmente mais passível de tratamento [1;6;9;14]. No exame da lâmpada de Wood, o pigmento epidérmico aumenta e tende a parecer bem circunscrito ( figura 1). No pigmento dérmico , a luz de Woods não mostra nenhuma demarcação nítida das lesões ( figura 2). Uma biópsia pode ser útil para confirmar o diagnóstico se houver incerteza ou se a etiologia subjacente ainda não tiver sido determinada [6]. O exame com lâmpada de Wood é normalmente reservado para uso em tipos de pele I a IV de Fitzpatrick. Não é útil em pacientes com pigmentação muito profunda (pele tipo VI) e tem uso limitado em pacientes com pigmentação moderada a profunda (pele tipo V) [9]

3.5. Manifestações clínicas

A hiperpigmentação pós inflamatória geralmente aparece como máculas ou manchas assintomáticas que podem ser simétricas ou assimétricas, circunscritas ou difusas, dependendo da distribuição da dermatose inflamatória original. A intensidade de HPI também pode se correlacionar com fototipos de pele mais elevados, embora sejam necessários estudos para confirmar esse achado. A inflamação de longo prazo ou recorrente e a irradiação UV podem piorar a HPI e geralmente resultam em um grau maior de hiperpigmentação. [6;9]

Na hipermelanose epidérmica, a pele hiperpigmentada mostra apenas quantidades excessivas de melanina, mas um número normal de melanócitos. Exemplos clínicos incluem manchas café com leite e urticária pigmentosa. As bordas dessas manchas são nitidamente demarcadas durante o exame à luz de Woods e têm cor marrom escura [14]. Um outro estudo relata que a pele fica bronzeada, marrom ou marrom-escura se o excesso de pigmento estiver dentro da epiderme e pode levar meses a anos para desaparecer sem tratamento [6;9]. Essa hiperpigmentação é mais responsiva ao tratamento local. [14]

Na hipermelanose dérmica, a hiperpigmentação é causada pela melanina dentro da derme, entre feixes de colágeno ou dentro de melanófagos (células claras). A melanina epidérmica é normal. Os exemplos clínicos incluem erupção fixa por droga, incontinência pigmentar, líquen plano e muitas formas de hiperpigmentação pós-inflamatória. A luz de Woods não mostra nenhuma demarcação nítida das lesões; a cor das lesões é marrom-acinzentada [14]. Um outro estudo relata que a hiperpigmentação dentro da derme tem uma aparência azul-acinzentada e pode ser permanente ou se resolver em um período de tempo prolongado se não tratada [6;9]. A hipermelanose dérmica é menos responsiva à terapia local, como cremes clareadores contendo, por exemplo, hidroquinona.[14]

No tipo misto, a inspeção de luz de Woods mostra o aspecto clínico de ambos os tipos de pigmentação. O clareamento local é eficaz apenas no componente epidérmico da hiperpigmentação.[14]

3.6. Tratamento

O tratamento continua sendo um desafio [2;5;8], pois não existe uma terapia universalmente eficaz e os agentes existentes têm vários graus de eficácia [8].

Encontrar a localização do aumento do teor de melanina pode ser útil para prever o sucesso terapêutico. A iluminação da lâmpada de Wood aumenta a hipermelanose epidérmica, mas não melanose dérmica. [24]

Existem vários aspectos importantes a serem observados no tratamento de HPI. O tratamento primário da HPI é prevenir e controlar a condição inflamatória em curso, que pode piorar o quadro inicial [1]. Iniciar o tratamento precocemente para HPI pode ajudar a acelerar sua resolução e prevenir mais escurecimento

[1;6]. No entanto, é importante estar sempre atento ao potencial que o próprio tratamento tem de causar ou agravar a HPI, causando irritação [6].

O tratamento tópico é uma modalidade de tratamento eficaz e deve ser considerado o tratamento de primeira linha para HPI [1]. Um outro estudo relata que as medidas tópicas são o tratamento básico da hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI) [15]. O agente tópico único pode ser usado como monoterapia para HPI, no entanto, a terapia combinada é preferida porque aumenta a eficácia do tratamento, enquanto minimiza os efeitos colaterais que podem ocorrer com a monoterapia, então o resultado clínico é melhor [1;12]. É importante ressaltar que os agentes tópicos são normalmente usados para tratar a HPI epidérmica, pois a pigmentação mais profunda não responde bem a esses agentes [6].

Os tratamentos tópicos para distúrbios de hiperpigmentação facial visam interromper os processos enzimáticos de produção de pigmento nos melanócitos [8]. A hiperpigmentação pode ser diminuída por diferentes processos, mas a inibição da produção de melanina, pelo bloqueio da enzima chave tirosinase, é considerada a forma mais eficaz e segura [2]. No processo de produção de melanina, a tirosinase é a enzima que limita a taxa de conversão de l- tirosinase em l -3,4- dihidroxifenlalanina ( l- DOPA). l- DOPA é um cofator necessário, e o cobre também é uma molécula importante que interage no sítio ativo da tirosinase [8]. Vários agentes tópicos disponíveis atuam em diferentes etapas da via de pigmentação [15]. O composto despigmentante ideal deve ter um efeito de clareamento potente, rápido e seletivo sobre os melanócitos hiperativados, não apresentar efeitos colaterais de curto ou longo prazo e levar à remoção permanente do pigmento indesejado, atuando em uma ou mais etapas do processo de pigmentação. Uma formulação que inclua compostos que atuam em diferentes etapas da pigmentação deve ser vantajosa. Em combinação, o possível efeito sinérgico de diferentes compostos poderia permitir a aplicação de menores concentrações de cada agente, possivelmente reduzindo os efeitos adversos e aumentando os resultados clínicos [16].

3.6.1. Hidroquinona

A base do tratamento para HPI continua sendo hidroqionona (HQ) [3;6]. É considerado um tratamento padrão-ouro da HPI [1;3]. É um composto fenólico que bloqueia a conversão da diidroxifenilalanina (DOPA) em melanina por meio da inibição da tirosinase. Seu mecanismo de ação também pode envolver a inibição da síntese de ácido desoxirribonucléico (DNA) e ácido ribonucléico (RNA), citotoxicidade seletiva para melanócitos e degradação de melanossoma [6]. A eficácia da hidroquinona depende de vários fatores, incluindo a localização do pigmento com a pigmentação epidérmica respondendo melhor do que a dérmica, a concentração de hidroquinona e o veículo de administração, sendo a solução hidroalcoólica o mais eficaz [8]. A hidroquinona é comumente usada em concentrações de 2 a 4%, mas pode ser prescrito em dosagens de até 10%. [6]

A monoterapia com hidroquinona pode ser eficaz no tratamento da HPI, mas recentemente, a hidroquinona foi formulada com outros agentes, como retinóides, antioxidantes, ácido glicólico, filtros solares e corticosteróides, para aumentar a eficácia. [3;6]

As reações adversas à hidroquinona dependem da dose e da duração [8]. Reações irritantes podem resultar do uso diário a longo prazo de 4% ou mais de hidroquinona, particularmente quando usado em combinação com outros agentes que podem ser irritantes, como retinóides. No entanto, o uso concomitante de um corticosteroide tópico pode reduzir a irritação, diminuindo assim o risco de hiperpigmentação adicional [1;6]. Uma formulação inicial, a fórmula de Kligman contendo 5% de HQ, 0,1% de tretinoína e 0,1% de dexametasona, é uma combinação eficaz, embora problemática, devido ao uso de altas concentrações de tretinoína e um potente esteróide fluorado. Mais recentemente, foram desenvolvidos agentes de combinação menos irritativos, incluindo TriLuma® (Galderma, Fort Worth, Texas), que contém 4% de HQ, 0,05% de tretinoína e 0,01% de acetonido de fluocinolona. Este agente de combinação tripla tem sido mostrado para ser seguro e eficaz no tratamento de melasma e fotoenvelhecimento na pele de cor e é utilizado com sucesso na prática clínica para tratar HPI. No entanto, estudos clínicos formais ainda são necessários para avaliar melhor seu uso na HPI. [6]

Os eventos adversos relatados com o uso de hidroquinona incluem dermatite de contato, descoloração das unhas, leucoderma permanente e hipopigmentação da pele normal circundante que foi tratada com hidroquinona(“efeito halo”). Os pacientes também podem desenvolver ocronose exógena (OE) ( figura 3) onde o ácido homogentísico se acumula dentro da derme, causando hiperpigmentação e pápulas nas áreas expostas ao sol onde a hidroquinona foi aplicada na pele. A ocronose exógena está tipicamente associada ao uso frequente de concentrações muito altas de hidroquinona em longo prazo, embora a ocronose exógena ainda possa ocorrer com o uso de curto prazo de 1 a 2% de HQ. É mais comumente relatado em negros na África do Sul, onde a prevalência de OE é alta. Para evitar complicações como ocronose exógena, é melhor mudar para um agente despigmentante não hidroquinona após o uso prolongado. [6]

A hidroquinona pode causar danos ao DNA, conforme demonstrado em estudos feitos em modelos e culturas de roedores. Este efeito cancerígeno tem levantado preocupações quanto ao seu uso. Devido a isso, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer classificou a hidroquinona como não classificável quanto à sua carcinogenicidade em humanos. A Food and Drug Administration (FDA) propôs até mesmo a proibição de agentes clareadores de pele que contenham hidroquinona. No entanto, deve-se ter em mente que esses estudos foram baseados em doses orais e parenterais e não há estudos clínicos ou casos de câncer de pele ou malignidade interna relacionados ao uso tópico. [20]

Agentes não hidroquinona têm um excelente perfil de segurança e pode ser usado como monoterapia, tratamentos alternativos ou adjuvantes para outros tratamentos médicos ou procedimentais. [12]

3.6.2. Mequinol

Um derivado e uma alternativa à hidroquinona é o 4-hidroxianisol ou mequinol. Embora os dois agentes estejam relacionados, acredita-se que o mequinol seja menos irritante para a pele do que a hidroquinona. O medicamento está disponível por prescrição na concentração de 2% e é tipicamente formulado com 0,01% de tretinoína, um ácido retinóico e intensificador de penetração. O mecanismo pelo qual o mequinol causa despigmentação pode envolver uma inibição competitiva da tirosinase; no entanto, o caminho exato é desconhecido. Vários grandes estudos clínicos demonstraram que o mequinol trata eficazmente os lentigos solares em todos os pacientes , no entanto, existem apenas pequenos estudos clínicos que avaliam sua eficácia no tratamento de HPI. [6]

3.6.3. Retinóides

Os retinóides são análogos estruturais e funcionais da vitamina A e são eficazes sozinhos ou em combinação com outros agentes para o tratamento de HPI em pacientes étnicos [1;6]. Os retinóides exercem vários efeitos biológicos que resultam no clareamento da pele, incluindo a modulação da proliferação, diferenciação e coesão celular, indução de apoptose e expressão de propriedades anti inflamatórias [6]. O afinamento do estrato córneo através do uso de retinóides pode aumentar a permeabilidade e, portanto, a penetração da despigmentação produtos na epiderme, aumentando sua biodisponibilidade, promovendo assim a despigmentação [25].

A tretinoína tópica, ácido totalmente trans-retinóico, é um metabólito natural do retinol e do retinóide de primeira geração. As concentrações variam de 0,01 a 0,1% e a tretinoína pode ser formulada em cremes, géis e géis de microesferas, o que permite a liberação controlada de tretinoína levando a menos irritação. [6] No entanto, 50% dos pacientes desenvolveram dermatite retinóide, que é a preocupação com o uso de retinóides em peles negras. Começar com concentrações mais baixas e aumentar com base na resposta ao tratamento e escolher formulações mais toleráveis, como cremes em vez de géis, pode ajudar a diminuir o risco de exacerbar HPI. [6]

Os retinóides de terceira geração, adapaleno e tazaroteno, são agentes tópicos sintéticos que também são eficazes no tratamento de HPI. Adapalene é formulado em cremes ou géis em concentrações de 0,1 a 0,3%; enquanto que as formulações de tazaroteno incluem 0,05 e 0,1% de cremes ou géis. Ambos os agentes foram mostrados em estudos clínicos para tratar com segurança e eficácia a HPI, particularmente a HPI induzida por acne, em indivíduos de pele mais escura. [6]

É preciso ter cuidado com o uso de retinóides, dado o risco de irritação da pele (eritema, secura, descamação), o que pode resultar no agravamento da HPI. A concentração e a frequência da dose devem ser tituladas e veículos cuidadosamente selecionados com base na tolerância do paciente. [3]

3.6.4. Ácido azeláico

Ocorrendo naturalmente como um ácido dicarboxílico isolado do organismo responsável pela Pitiríase versicolor , o ácido azelaico (AA) demonstrou ser eficaz no tratamento da HPI [1;6;8]. AA tem vários mecanismos pelos quais despigmenta a pele, incluindo a inibição da tirosinase, bem como efeitos citotóxicos e antiproliferativos seletivos para melanócitos anormais por meio da inibição da síntese de DNA e enzimas mitocondriais. As formulações disponíveis incluem um gel de 15%, normalmente usado no tratamento da rosácea, ou um creme a 20%, comumente usado para acne vulgar e melasma, além de HPI. [6]

Em um estudo de 16 semanas com controle de linha de base de 20 pacientes com Fitzpatrick Tipos de pele IV a VI, o gel azelaico 15% aplicado duas vezes ao dia mostrou uma redução da acne e da hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI). [21]

Vários outros estudos demonstraram também a segurança e eficácia de AA na pele de cor para o tratamento de Melasma, no entanto, estudos maiores são necessários nesta população de pacientes com HPI.[6]

3.6.5. Ácido kójico

O ácido kójico (AK) é um metabólito fúngico de certas espécies de Acetobacter , Aspergillus e Penicillium [6] . Sua capacidade despigmentante origina-se de uma potente inibição da tirosinase pela quelação do cobre no sítio ativo da enzima [6;8]. O AK está disponível em concentrações de 1 a 4% [6;20] e pode ser formulado com outros agentes clareadores, incluindo ácido glicólico e hidroquinona, para aumentar a eficácia.[6]

Um artigo relata que vários estudos, incluindo pacientes caucasianos e asiáticos, demonstraram que a terapia combinada com AK a 2% e hidroquinona melhora o Melasma, no entanto, estudos clínicos ainda são necessários para determinar sua eficácia no tratamento da HPI [6]. Já outros estudos mostram a sua eficácia no tratamento da HPI [1].

As reações adversas devem ser consideradas, como dermatite de contato sendo o principal efeito colateral do AK, bem como aumento do risco de queimaduras solares em indivíduos com pele sensível. Há algumas evidências de estudos com animais que a ingestão e absorção de AK pode ser cancerígena, mas isso não foi relatado com formulações tópicas; continua a ser prudente evitar a aplicação de AK para pele rachada. [25]

3.6.6. Cisteamine 5%

O creme Cisteamine 5% é um dos mais recentes produtos cosméticos para clareamento da pele. . A cisteamina é fisiologicamente sintetizada por todas as células de mamíferos a partir do aminoácido essencial cisteína no forte antioxidante natural com sua maior concentração encontrada no leite de mamíferos. Acredita-se que o efeito clareador da pele da cisteamina seja devido às suas propriedades antioxidantes inerentes, causando um efeito clareador na camada córnea. Além disso, como um composto tiol, há a hipótese de que a cisteamina reduz a produção de melanina ao inibir as principais enzimas melanogênicas, tirosinase e peroxidase, bem como os íons de cobre quelantes necessários na melanogênese. [17]

Embora sua eficácia no melasma tenha sido relatada em vários estudos, foi encontrado um relatório que demonstra o uso bem-sucedido de creme de cisteamina a 5% em um paciente com HPI crônica grave, que foi bem tolerado mesmo em áreas sensíveis, como pele periorbital e seu uso potencial como tratamento de manutenção de longo prazo. [17]

3.6.7. Arbutin

Arbutin é um dos agentes clareadores e despigmentantes da pele mais amplamente prescritos em todo o mundo. [20]

Extraída das folhas secas do arbusto bearberry ou pera, cranberry ou blueberry, arbutin é outro derivado de HQ, mas sem os efeitos melanotóxicos. A arbutina causa despigmentação ao inibir não apenas a atividade da tirosinase, mas também a maturação do melanossoma [6]. Embora sua eficácia seja dose- dependente, maiores concentrações de arbutina podem levar a uma hiperpigmentação paradoxal [6;8;20]. As formas sintéticas de arbutina, alfa-arbutina e desoxiarbutina exibem maior capacidade de inibir a tirosinase do que o composto de ocorrência natural. [6]

No entanto, faltam estudos clínicos avaliando a arbutina para o tratamento de HPI em fototipos mais altos. [6]

3.6.8. Niacinamida

A niacinamida é o derivado fisiologicamente ativo da vitamina B3 ou niacina [6]. Estudos in vitro mostram que a niacinamida diminui significativamente a transferência de melanossoma para os queratinócitos sem inibir a atividade da tirosinase ou a proliferação celular, e a niacinamida também pode interferir na via de sinalização celular entre os queratinócitos e os melanócitos para diminuir a melanogênese. Uma das vantagens da niacinamida é sua estabilidade não ser afetada pela luz, umidade, ácidos, álcalis ou oxidantes. [6]

Os ensaios clínicos com niacinamida a 2% demonstraram que reduz significativamente a área total de hiperpigmentação e aumenta a luminosidade da pele após 4 semanas de tratamento. [20]

A niacinamida foi considerada eficaz para tratar HPI [1], mas a segurança e eficácia da niacinamida para HPI em indivíduos de pele mais escura não foram estudadas, no entanto, a niacinamida tópica de 2 a 5% mostrou alguma eficácia quando usada sozinha ou em combinação com N-acetil glucosamina para o tratamento de melasma e hiperpigmentação induzida por UV em pacientes de pele clara e asiáticos. [6]

3.6.9. N acetil glucosamina

A N-acetil glucosamina (NAG) é um amino açúcar precursor do ácido hialurônico e é encontrado na natureza e nos tecidos humanos. Sua capacidade despigmentante origina-se da inibição da glicosilação da tirosinase, etapa necessária à produção da melanina. Foi relatado que a própria glucosamina diminui a melanogênese. A NAG é normalmente usada em concentrações de 2% como monoterapia ou em combinação com niacinamida, o que pode levar a um maior efeito clínico, uma vez que existem dois mecanismos diferentes de despigmentação em ação. Vários ensaios clínicos duplo-cegos controlados demonstraram a segurança e eficácia da terapia combinada de NAG ou NAG / niacinamida para aliviar significativamente a hiperpigmentação secundária à radiação solar em pacientes caucasianos e japoneses [6]. 28 Um outro estudo duplo-cego de oito semanas, ensaio clínico randomizado de dupla face mostrou que 2% NAG reduziu o aparecimento de hiperpigmentação facial, e uma combinação de 2% de NAG com 4% de niacinamida demonstrou uma melhoria ainda maior [26].

A NAG foi geralmente bem tolerada com irritação cutânea leve a moderada relatada em um pequeno número de pacientes, no entanto, grandes estudos clínicos ainda são necessários para determinar o papel do NAG no manejo da HPI em todos os tipos de pele. [6]

3.6.10. Ácido ascórbico

O ácido L-ascórbico (AA) ou vitamina C é um antioxidante natural obtido de certas frutas e vegetais [6]. O AA causa clareamento da pele ao interagir com íons de cobre no sítio ativo da tirosinase e ao reduzir a dopaquinona oxidada, um substrato na via sintética da melanina [6;8]. Além do clareamento da pele, outras vantagens do AA incluem não apenas os efeitos antioxidantes, mas alguns estudos também demonstram propriedades antiinflamatórias e fotoprotetoras. [6]

A Vitamina C está disponível em várias formulações. O ácido L-ascórbico é a forma mais ativa biológica e é usado em muitos cosmecêuticos. Outros derivados comuns da vitamina C incluem: ascorbil- 6-palmitato, ascorbil fosfato de magnésio, isostearil dissódico L-ascorbil fosfato, sulfato de ácido ascórbico e tetraisopalmitoil ácido ascórbico. Uma das principais dificuldades com produtos à base de vitamina C é a instabilidade. A formulação mais estável de vitamina C é o ácido L-ascórbico comum pH de 3,5, pois a acidez melhora sua penetração e estabilidade. A Vitamina C é mais eficaz em concentrações maiores que 8% e em concentrações maiores que 20% causou irritação. [25]

Um outro artigo relata que como as primeiras formulações de AA eram instáveis, foram criados derivados esterificados, como ascorbil-6-palmitato e ascorbil fosfato de magnésio. O AA é normalmente usado em concentrações de 5 a 10% e pode ser formulado com outros agentes despigmentantes, como a hidroquinona, que geralmente é bem tolerado em peles de cor devido ao bom perfil de segurança do AA. [6]

O AA e seus derivados demonstraram ser seguros com alguma eficácia em certas populações raciais / étnicas, incluindo pacientes latinos e asiáticos, no entanto, a maioria dos estudos envolveu o tratamento do melasma e não incluiu o HPI [6]. Já em outro artigo, foi relatado que a vitamina C parece ser uma opção de tratamento eficaz para pacientes que sofrem de melasma ou hiperpigmentação pós- inflamatória. [25]

3.6.11. Tiamidol

Recentemente, o tiazolil resorcinol Tiamidol foi identificado como um inibidor particularmente potente e seletivo da tirosinase. Em vitro,O tiamidol demonstrou ser superior aos inibidores da melanogênese bem conhecidos, como arbutina, ácido kójico e hidroquinona. Clinicamente, o tratamento com tiamidol em concentrações tão baixas quanto 0,1% diminuiu o aparecimento de manchas senis. Em mulheres que sofrem de hiperpigmentação facial, 0,2% de tiamidol melhorou significativamente a despigmentação após 4 semanas de aplicação. [2]

Com base nesses dados, foi realizado dois estudos clínicos e um clínico observacional para determinar se o tiamidol também é eficaz e seguro no tratamento da HIP. Em resumo, o tiamidol melhorou significativamente não apenas a HPI, mas também as irregularidades de pigmento relacionadas à acne em indivíduos de pele mais escura. [2]

Em outro estudo, o tiamidol foi considerado o inibidor mais potente de tirosinase humana e foi mais eficaz em comparação com 50.000 outros possíveis inibidores de tirosinase testados. [25]

3.6.12. Alfa tocoferol (vitamina E)

A vitamina E é o principal antioxidante lipofílico no plasma, membranas e tecidos. O termo “vitamina E” inclui oito moléculas de ocorrência natural (quatro tocoferóis e quatro tocotrienóis) que têm atividade de vitamina E. Em humanos, o alfa tocoferol é o derivado da vitamina E mais abundante, seguido pelo gama tocoferol. [20]

Estudos controlados com vitamina E mostram evidências insuficientes de eficácia no tratamento de distúrbios dermatológicos específicos. No entanto, há um grande corpo de evidências experimentais provando seus efeitos fotoprotetores. Foi demonstrado que causa despigmentação por interferência com a peroxidação lipídica das membranas dos melanócitos, aumento no conteúdo de glutationa intracelular e inibição da tirosinase. As vitaminas E e C, com a combinação mostrando melhores resultados em comparação com os grupos de tratamento com uma única vitamina. Embora o alfa-tocoferol tópico seja usado principalmente em

concentrações de 5% ou menos, produtos com concentrações variadas têm sido comercializados. Os efeitos colaterais, como reações alérgicas ou irritantes, são raros com a vitamina E tópica e, portanto, é um componente de preparações cosmecêuticas. [20]

3.6.13. Resorcinol

Os resorcinóis são inibidores eficazes da tirosinase. O 4-n-butilresorcinol é um derivado do resorcinol e tem sido usado nos tratamentos de despigmentação. Estudos in vitro revelaram a capacidade do 4-n-butilresocinol de inibir a síntese de melanina e ativação da tirosinase. Esta inibição foi considerada mais potente do que a hidroquinona, Monoterapia com arbutina e ácido kójico. Os efeitos colaterais relatados incluíram eritema leve e coceira. [25]

O resorcinol combinado com ácido salicílico e ácido láctico em etanol é comumente usado em peelings químicos para clareamento, muitas vezes em combinação com ácido tricloroacético (ATA), denominado solução de Jessner. Essa combinação permite uma penetração mais uniforme, com uma concentração menor e mais segura que o ATA. [25]

3.6.14. Ácido alfa lipóico

O ácido alfa-lipóico pode atuar na despigmentação, mas também no tratamento de diabetes, infecção por HIV e dano tecidual induzido por isquemia. A sua ação despigmentante está ligada aos seus efeitos antioxidantes. O ácido alfa- lipóico melhora os danos causados pela exposição aos raios UV, mesmo em baixas concentrações, inibindo o fator NF- κ B. O uso simultâneo de outras moléculas, como retinóides podem aumentar o efeito despigmentante da vitamina C e ácido α- lipóico, graças a um aumento penetração na pele. [26]

3.7. Tratamento tópico com extratos botânicos/ vegetais

Devido aos potenciais efeitos colaterais das terapias existentes, há uma tendência crescente para o desenvolvimento de extratos de origem natural para hiperpigmentação. Vários extratos de plantas estão sendo usados em vários cremes cosmecêuticos, devido ao fato de não ter efeitos colaterais [20]. A necessidade de agentes clareadores de pele mais bem tolerados, porém eficazes, que pudessem ser utilizados por uma população mais ampla, levou à investigação de vários compostos botânicos / naturais em potencial [32].

Muitos extratos de plantas são inibidores mais potentes da formação de melanina do que a hidroquinona, o ácido kójico ou a arbutina e não estão associados à citotoxicidade ou mutagenicidade dos melanócitos. [34]

Alguns dos extratos botânicos usados para hiperpigmentação são mencionados abaixo. [20]

3.7.1. Extrato de alcaçuz

O extrato de raiz de alcaçuz ( Glycyrrhiza glabra , Glycyrrhiza uralensis ) é um ingrediente comum encontrado em muitos cosmecêuticos clareadores da pele, e também é usado no tratamento de uma ampla variedade de doenças, mesmo fora do âmbito da dermatologia, devido ao seu efeito antiinflamatório e antiviral , propriedades antimicrobianas e anticarcinogênicas. Alguns dos ingredientes ativos do extrato da raiz de alcaçuz incluem a glabridina, que inibe a tirosinase e possui efeitos antiinflamatórios, e a liquiritina, que não inibe a tirosinase, mas causa despigmentação por dispersão e remoção da melanina. Existem muito poucos ensaios clínicos que estudam a utilidade de extratos de raiz de alcaçuz no tratamento de condições dermatológicas. Um estudo realizado em 20 mulheres egípcias mostrou que o creme tópico de liquiritina (1g / dia) por quatro semanas era seguro e eficaz no tratamento do melasma. Os efeitos colaterais foram mínimos. [6]

Um artigo relata que mais estudos clínicos com pacientes raciais / étnicos são necessários para avaliar a eficácia do extrato de raiz de alcaçuz no tratamento de HPI. [6] Outro estudo já mostra a sua eficácia na HPI da acne. [1]

3.7.2. Soja

O inibidor de tripsina de soja inibe reversivelmente a via do receptor 2 ativado por protease que é necessária para a transferência de melanossomas. [8]

A soja está sendo formulada sozinha ou em combinação com outros agentes, incluindo retinol e protetor solar, em cosmecêuticos, particularmente hidratantes, para ajudar a reduzir os sinais de fotodanos, bem como de HPI em todos os tipos de pele. [1;6]

A soja provou ser eficaz e segura. Vários produtos para a pele contendo soja estão disponíveis para melhorar a hiperpigmentação. O benefício de clareamento da pele pode ser observado após 12 semanas de aplicação duas vezes ao dia. O efeito despigmentante do leite de soja é reversível e os tratamentos tópicos diários por 7 meses não resultam em efeitos adversos. [20]

Produtos que contêm soja são geralmente bem tolerados, no entanto, mais ensaios clínicos em larga escala em peles negras ainda são necessários. [6]

3.7.3. Extrato de aloe vera (Aloesina)

Aloe Vera é uma planta suculenta popular que há muito é usada para muitas doenças dermatológicas, como eczema, queimaduras, infecções de pele e acne vulgar. Dentro das folhas da planta de aloe vera há grandes quantidades de gel que podem ser espremidas e aplicadas diretamente na pele. Este gel tem sido utilizado por suas propriedades antibacterianas e antiinflamatórias, bem como para diminuir a hiperpigmentação da pele. [33]

Estudo conduzido em animais descobriu que o extrato da folha de A. Vera e seu ingrediente ativo aloesina induzem efeitos agregadores de melanina poderosos, dependentes da dose e fisiologicamente significativos, levando ao clareamento da pele por meio da estimulação do receptor adrenérgico. [20]

A aloesina inibe a tirosinase em concentrações não citotóxicas. A aloesina é um inibidor competitivo da oxidação da Dopa e um inibidor não competitivo da atividade da tirosina hidroxilase. [20]

Quando usado topicamente, a aloe vera é geralmente considerada segura, no entanto, foram relatados alguns relatos de casos de irritação da pele e hipersensibilidade aos produtos de Aloe. [33]

3.7.4. Extrato de amora

O extrato de amora é derivado da planta Morus alba L da família Moraceae. As folhas desta planta têm atividade anti-hiperglicêmica. Os derivados de sua casca de raiz têm efeito clareador de pele. Isso pode ser devido à inibição da atividade da dopa oxidase da tirosinase e da atividade de eliminação do superóxido. [20]

3.7.5. Chá verde

O chá verde é conhecido por suas potentes propriedades antioxidantes e antiinflamatórias. Entre os muitos polifenóis do extrato de chá verde, a epigalo- catequina-3-galato (ECGC) é o ingrediente ativo principal. Um estudo usando melanócitos imortalizados mostrou que extratos de água de camellia sinensis contendo chá verde inibiram a melanogênese e a atividade da tirosinase de uma maneira dependente da concentração. Os efeitos clareadores da pele do chá verde podem ser devidos às propriedades quelantes no sítio ativo da tirosinase. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, 60 mulheres com melasma foram tratadas com um análogo a 2% do chá verde em um creme hidrofílico. As lesões de hiperpigmentação foram significativamente reduzidas em 60% do grupo experimental em relação ao grupo controle, conforme medido por uma redução do número médio de lesões hiperpigmentadas, conforme determinado por avaliações dermatológicas e fotográficas. Além de tratar o melasma, os extratos de chá verde mostraram reduzir a pigmentação da pele em indivíduos asiáticos saudáveis. [33]

3.7.6. Lignina peroxidase

A enzima lignina peroxidase é derivada do fungo arbóreo Phanerochaete chrysosporium e atua oxidando e quebrando a melanina. Em árvores em decomposição, a lignina, que é estruturalmente semelhante à melanina, é decomposta pela lignina peroxidase, resultando em descoloração. Em um estudo, o creme de lignina peroxidase teve um efeito de clareamento da pele significativamente mais rápido e observável do que o placebo e 2% de HQ. [21]

A lignina peroxidase se mostra promissora como um clareador da pele com base nos estudos disponíveis, mas mais estudos são necessários. [21]

3.7.7. Extrato de orquídea

O extrato de orquídea contém pigmentos vegetais chamados antocianinas, um grupo de fitoquímicos conhecidos por suas propriedades antioxidantes e anti inflamatórias. Estes flavonóides espécies de oxigénio reactivas de combate (ROS) e são capazes de calmante e melhorando o tom da pele, enquanto minimiza o stress oxidativo. Um ensaio clínico de dupla ligação, comparativo e de face dividida em 48 pacientes do sexo feminino com melasma e / ou lentigos solares para avaliar a eficácia in vivo de uma formulação cosmética contendo extrato de orquídea em comparação com o derivado de vitamina C a 3%. Após 8 semanas de uso tópico, o grupo do extrato de orquídea mostrou eficácia semelhante ao grupo da vitamina C no clareamento do melasma e lentigos. É importante ressaltar que o estudo encontrou poucos riscos associados ao uso de extrato tópico de orquídea. Nenhum caso de dermatite de contato, prurido ou irritação foi relatado durante as 8 semanas de tratamento. [33]

3.7.8. Ácido elágico

O ácido elágico é um antioxidante polifenol encontrado em árvores, nozes e frutas. Estudos in vitro sugerem que o ácido elágico inibe a melanogênese por meio da redução da atividade da tirosinase. [21]

Dois ensaios clínicos randomizados (ECR) avaliaram seus efeitos de clareamento da pele. Com base na classificação clínica, o composto teve eficácia

comparável à hidroquinona. No entanto, este estudo foi limitado porque o ácido elágico foi estudado em combinação com o ácido salicílico. Uma vez que o ácido elágico não foi estudado de forma independente, outros estudos precisam ser realizados para apoiar sua utilidade clínica. [21]

3.7.9. Extrato de arroz

O extrato de arroz (Oryza sativa) é um ingrediente chave em muitos tratamentos de pele e cabelo asiáticos. Contém altos níveis de compostos fenólicos bioativos (ácidos p-cumárico, ferúlico e cafeico) que apresentam propriedades antitirosinase e fotoprotetoras. Os peptídeos antimelanogênicos encontrados na proteína do farelo de arroz foram mostrados para inibir significativamente a melanogênese em células de melanoma B16 de camundongo sem causar citotoxidade. Propõe-se que os potentes efeitos clareadores da pele do extrato resultem das atividades sinérgicas dos princípios ativos fenólicos. Um ensaio de controle randomizado duplo-cego com 24 voluntários demonstrou que o creme de extrato de arroz (0,1% ou 0,2%) resultou em uma diminuição significativa no índice de melanina (P <0,001) pós-tratamento (28 dias) em comparação com a linha de base. Além disso, nenhum indivíduo relatou efeitos adversos durante o período do estudo. [33]

3.7.10. Ácido ferúlico

O ácido ferúlico (AF) faz parte do grupo de ácido fenólico encontrado em plantas e é um derivado do ácido cinâmico. É comumente encontrado em grãos inteiros, espinafre, salsa, uvas, maçãs, aveia, centeio e cevada. O ácido ferúlico tem propriedades antioxidantes com baixa irritação. O ácido ferúlico é usado em formulações de clareamento da pele devido à sua capacidade de inibir a tirosinase e inibir a proliferação de melanócitos. O AF pode manter uma alta concentração local com baixo metabolismo, penetrando profundamente na pele. Sua alta capacidade de penetração provavelmente se deve ao fato de propriedades deste ácido. Sua concentração cosmecêutica recomendada é 0,5% e 1%. [25]

No geral, as potentes propriedades antioxidantes do AF o tornam uma desejável opção de tratamento para pigmentação devido às suas propriedades de alta biodisponibilidade e perfil de baixo efeito colateral. [25]

3.7.11. Bambu

O bambu é um tipo de planta com flores que pertence à subfamília Bambusoideae e tem sido usada como tratamento curativo pelas culturas asiáticas há séculos. Estudos in vitro demonstraram que o bambu é um agente clareador eficaz. O extrato aquoso de aparas de bambu (WEBS) demonstrou potentes efeitos inibitórios contra a atividade da enzima sintetizadora de melanina, tirosinase, em células de melanoma maligno B-16 de camundongos. Estudos sugerem que o extrato de bambu pode ter a capacidade de atenuar o processo de fotoenvelhecimento da pele. Poucos ensaios clínicos em humanos foram conduzidos com extrato de bambu. A aplicação da formulação tópica mostrou-se atóxica e não irritante para a pele. [33]

3.7.12. Ginseng

Ginseng é usado há séculos na medicina tradicional asiática para tratar muitas doenças crônicas. A popularidade do ingrediente levou à sua formulação em produtos asiáticos de alta qualidade para o cuidado da pele. Estudos in vitro demonstram que o ácido P-cumárico extraído das folhas frescas de Panax ginseng inibe a atividade da tirosinase e o conteúdo de melanina nas células de melanoma B16, sugerindo que este ingrediente pode ser um agente clareador eficaz da pele. Nenhum ensaio clínico estudou os efeitos da aplicação tópica de ginseng, no entanto, um estudo avaliou a eficácia da administração oral de ginseng em pacientes com melasma. [33]

3.7.13. Hesperidina

A hesperidina é um bioflavonóide que existe extensivamente na casca e nas membranas das frutas cítricas. Estudos demonstraram a potente capacidade da hesperidina de inibir a síntese de melanina sem citotoxicidade. Este trabalho encontrou inibição dependente da dose da atividade da tirosinase (vs controle) de hesperidina em células de melanoma B16 e melanócitos primários humanos. Além disso, descobriu-se que a hesperidina protege contra o dano induzido por UVA dos fibroblastos e o dano oxidativo do colágeno, portanto, a hesperidina oferece benefícios potenciais de clareamento da pele, incluindo melhora do tom geral da pele e efeitos anti-amarelados. [34]

3.8. Tratamento oral

Com base na pesquisa existente, os remédios orais mais promissores para hiperpigmentação parecem ser ácido tranexâmico, glutationa, isotretinoína e proantocianidina. Estudos adicionais para estabelecer melhor a segurança e eficácia são necessários. [27]

Há evidências que sustentam a eficácia da terapia oral, porque o tratamento da hiperpigmentação pós-inflamatória é limitado. [12]

3.8.1. Isotretinoína

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico) é um retinoide de primeira geração de ocorrência natural que está disponível em formulações orais e tópicas. A isotretinoína oral é muito eficaz no tratamento da acne grave; no entanto, também houve um caso relatado na literatura de resolução significativa de HPI após terapia com isotretinoína oral em um paciente asiático. [6]

3.8.2. Polypodium leucotomos

Polypodium leucotomos é uma samambaia tropical nativa da América do Sul e Central. Pesquisas clínicas e não clínicas realizadas nos últimos 30 anos demonstraram que extratos de P. leucotomos possuem propriedades benéficas atribuídas à presença de vários compostos com propriedades antioxidantes e fotoprotetoras. Quando tomado por via oral, P. leucotomos fornece algum grau de proteção contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta, ajudando assim a minimizar os efeitos do fotoenvelhecimento da luz solar, incluindo hiperpigmentação e alterações texturais. P. leucotomos pode dever sua capacidade de ajudar na prevenção do processo de fotoenvelhecimento, especificamente pela manutenção da integridade estrutural da matriz extracelular, que normalmente é afetada por danos UV através do aumento da expressão de metaloproteinase da matriz e inibição da síntese de colágeno. [18]

Em um estudo com o polypodium leucotomos, concluiu-se que o filtro solar pode melhorar o melasma e que o uso de antioxidantes orais também podem ter um papel na prevenção da fotoexacerbação do Melasma. [29]

Nenhum estudo controlado avaliou a eficácia do Polypodium leucotomos para o tratamento de hiperpigmentação pós-inflamatória, no entanto, suas propriedades antioxidantes e antiinflamatórias conhecidas e eficácia demonstrada para o melasma apóiam seu uso no tratamento dessa condição. Nenhum evento adverso foi associado ao uso de Polypodium leucotomos. [18]

3.8.3. Ácido tranexâmico

O ácido tranexâmico (TXA) é um medicamento antifibrinolítico prescrito para tratar sangramento e também é usado off-label para tratar e/ou prevenir a HPI. É usado por via oral 650 mg por dia. O TXA é contra-indicado em pacientes com condições hipercoaguláveis, insuficiência renal, distúrbios da visão, gravidez, amamentação, ou em terapias hormonais. [19] Atualmente, o acido tranexâmico por via oral está proibido devido ao risco de formação de coágulos do COVID 19.

O mecanismo exato do TXA na redução da melanogênese é desconhecido. Ele bloqueia as interações entre melanócitos e queratinócitos ao inibir a plasmina e mimetizar a lisina para evitar que o plasminogênio se ligue aos queratinócitos. Isso diminui o ácido araquidônico inflamatório e as prostaglandinas que estimulam os melanócitos. O TXA é estruturalmente semelhante à tirosinase e pode funcionar antagonizando competitivamente a enzima. Ele inibe a atividade da plasmina induzida por ultravioleta e reduz a melanogênese ultravioleta. O TXA foi mostrado para inibir a melanogênese através da ativação da autofagia em células de melanoma em cultura. [19]

Uma recente revisão extensa e meta-análise de pacientes não cirúrgicos tratados com TXA sem hipercoagulabilidade conhecida ou fatores de risco para hipercoagulabilidade, como interações medicamentosas, sangramento ativo, câncer, coágulos sanguíneos anteriores ou terapia hormonal não mostrou risco aumentado de coágulos sanguíneos venosos ou arteriais ( figura 4; 5; 6) [19].

3.8.4. Hidroxitirosol

O hidroxitirosol, comercializado com o nome de marca Oli-Ola®, é um polifenol natural encontrado no azeite de oliva, com propriedades antioxidantes superiores as vitaminas C e E (RUIZ et al., 2014). O hidroxitirosol apresenta efeitos quimiopreventivos aos danos causados pela radiação UV, estendendo o tempo de vida dos fibroblastos, aumentando a produção de colágeno e elastina. Sendo assim, é comercializado como peelingoral nas concentrações de 300 mg diária em terapias únicas ou em conjunto com outros agentes clareadores, com o intuito de diminuir a hiperqueratinização e a hiperpigmentação cutânea (MEDEIROS et al., 2016).

3.8.5. Pinus pinaster (picnogenol)

O picnogenol obtido a partir da casca do pinheiro bravo francês Pinus pinaster está evoluindo para ser utilizado na hiperpigmentação. Seus principais constituintes são procianidinas, monômeros polifenólicos, ácidos fenólicos ou cinâmicos. Ele tem propriedades antioxidantes e antiinflamatórias e, portanto, elimina os radicais livres. O extrato de pinho tem sido usado em várias preparações no mercado. Descobriu-se que o picnogenol oral reduz a gravidade do melasma, embora faltem estudos sobre o uso tópico. [20]

A sua atividade consiste na adoção de hidrogênio e quelação de íons metálicos, bem como na inibição da biossíntese da tirosinase, causando a interferência na formação da melanina (PINTO et al., 2015). Atualmente vem sendo muito utilizado na cosmetologia pelo seu efeito inibitório na pigmentação, com o intuito de melhorar a aparência da pele e agir na redução progressiva da área e na intensidade das hipercromias. Estudos comprovam que o Pinus pinaster se monstra mais potente que as vitaminas E e C, com capacidade de aumentar o sistema antioxidante endógeno, podendo ser comercializado nas concentrações de 75 mg a 100 mg diária do seu extrato padronizado (AYRES et al., 2015).

3.8.6. Extrato de semente de uva (proantocianidina)

O extrato de semente de uva contém proantocianidina, um poderoso antioxidante. Embora não haja estudos sobre o uso tópico do extrato de semente de uva, a sua ingestão oral 67mg 3x ao dia por 6 meses foi considerada benéfica em pacientes com Melasma[12;20]. Embora estes agentes produziram resultados promissores, adicionais estudos sobre o tratamento da HPI são necessários [12].

3.8.7. Glutationa

A glutationa é um tri-peptídeo de cisteína-glicina-glutamato, que exerce vários efeitos sobre a melanogênese por meio de diferentes mecanismos envolvendo as funções e celulares transporte de tirosinase, a etapa limitadora da taxa enzima na formação de melanina. É importante ressaltar que é bem conhecido que quando a glutationa ou cisteína é adicionada para melanócitos ou linhas de células de melanoma, o melanogenético caminho é mudado de eumelanina para formação de feomelanina. Após a administração oral, a glutationa não é bem absorvida do trato gastrointestinal e intravenoso. A administração tem sido usada em muitos condados, especialmente no sudeste da Ásia. Recentemente, houve um aumento no uso de administração intravenosa de glutationa na Tailândia, levando as autoridades a proibir o uso de tal modalidade por medo de eventos adversos graves reações, incluindo anafilaxia. [22]

A glutationa é um composto onipresente encontrado em nossos corpos. Além de suas muitas funções biológicas atribuídas, também tem sido implicado no clareamento da pele. Foram realizados estudos in vitro e in vivo que mostram evidências de seu envolvimento na via melanogênica e lançam luz sobre seu efeito antimelanogênico. Foi concluído que a administração de glutationa por via oral de 500mg por dia por 4 semanas resulta em um clareamento da cor da pele em um pequeno número de indivíduos. No entanto, a segurança a longo prazo não foi estabelecida e justifica ensaios clínicos mais extensos. [22]

Muitos produtos químicos despigmentantes são melanocitotóxicos. Eles são oxidados na célula para produzir altamente intermediários tóxicos, como quinonas. Essas quinonas destroem os melanócitos, resultando em perda de pigmento. Acredita-se que a glutationa protege o melanócito de tais reações por meio de suas propriedades antioxidantes. [23]

3.9. Tratamentos complementares

Peelings químicos e tratamento a laser são considerados terapia de segunda linha para o tratamento de HPI recalcitrante. É importante ressaltar que essas terapias de segunda linha têm um risco maior de agravar a condição de HPI em comparação com os agentes despigmentantes tópicos. O papel dos peelings químicos e do tratamento a laser no tratamento da HPI pode ser principalmente para lesões pigmentadas que permanecem refratárias após vários meses de terapia tópica [1].

3.9.1. Peelings químicos

Os peelings químicos podem reduzir o HPI, removendo na epiderme as células contendo o excesso de melanina. Algum cuidado é necessário, no entanto, uma vez que o peeling excessivamente agressivo pode resultar em outras alterações pós-inflamatórias. [24]

Em 2008, o peeling químico foi o quarto procedimento cosmético não cirúrgico mais realizado nos Estados Unidos e as discromias, como a HPI, são uma das indicações mais comuns para esse procedimento em peles negras. Para indivíduos de pele mais escura, os peelings químicos superficiais, que penetram na derme papilar, são geralmente bem tolerados com bons resultados clínicos, no entanto, deve-se ter cuidado ao selecionar e usar o peeling químico específico para evitar irritação, que pode piorar a HPI e levar a outras complicações, como novas áreas de despigmentação, formação de queloide e cicatriz hipertrófica. Uma história detalhada, incluindo outras condições dermatológicas, medicamentos orais e tópicos atuais, história de infecção pelo vírus herpes simplex (HSV), reações anteriores a outros procedimentos cosméticos e um exame de pele devem ser obtidos antes do procedimento. [6]

O ácido glicólico (AG), encontrado na cana-de-açúcar, é um alfa- hidroxiácido (AHA) de ocorrência natural que induz epidermólise, dispersa a melanina da camada basal e aumenta a síntese de colágeno dérmico [6]. O ácido glicólico inibe diretamente a tirosinase e também reduz a hiperpigmentação devido aos seus efeitos na remodelação epidérmica e descamação acelerada [8]. Em baixa concentração, induz descamação rápida queratinócitos. Em alta concentração, causa destruição da epiderme. Excelente peeling de ácido glicólico pode ser usado no melasma e na hiperpigmentação pós-inflamatória [26]. Uma combinação de ácido glicólico a 10% e hidroquinona a 4% mostrou-se eficaz no tratamento do melasma. Os efeitos colaterais incluem irritação e eritema, que desaparecem com a retirada e hidratação [8]. As concentrações de AG variam de 20 a 70%, e a neutralização com água ou bicarbonato de sódio é necessária para encerrar o peeling. [6]

O ácido salicílico (AS), derivado da casca do salgueiro, é um beta- hidroxiácido que induz a ceratólise ao interromper as ligações lipídicas intercelulares entre as células epitelioides. Os peelings superficiais de AS utilizam concentrações que variam de 20 a 30% sem a necessidade de neutralização. A segurança e eficácia dos peelings de AS no tratamento de HPI também foram demonstradas em fototipos de pele ainda mais elevados V e VI. [6;30]

Grimes também mostrou que os peelings superficiais de ácido salicílico são seguros e eficazes no tratamento de cinco pacientes com HPI com os tipos de pele V e VI. [23]

3.9.2. Terapias baseadas em laser e luz

Embora os agentes tópicos de clareamento da pele continuem sendo o tratamento de escolha para HPI, os lasers e as fontes de luz podem ser um complemento eficaz à terapia ou uma alternativa para falhas no tratamento. No entanto, existe uma escassez de literatura avaliando especificamente o uso de dispositivos no tratamento de HPI em todos os tipos de pele. [6]

Vários lasers têm sido usados para tratar HPI, a maioria comumente usado sendo o laser de rubi Q-comutado, embora a eficácia desta terapia é controversa. Pele com maior teor de melanina epidérmica é mais provável de se desenvolver reações adversas, especialmente PIH adicional, após tratamento de laser. [24]

Houve relatos de casos de tratamento bem-sucedido de HPI com terapia fotodinâmica de luz azul, laser de ítrio alumínio dopado com neodímio (Nd: YAG) e fototermólise fracionada em tipos de pele mais escura, entretanto, maiores estudos clínicos são necessários para avaliar o papel desses lasers, bem como de outros dispositivos, como a luz intensa pulsada, no tratamento da HPI.[6]

O resurfacing fracionado não ablativo (NAFR) mostrou resultados inconsistentes para o tratamento de HPI. [1]

3.9.3. Microagulhamento

Terapias tópicas geralmente são eficazes, mas em alguns casos esse tipo de hipercromia se mostra resistente aos tratamentos convencionais. Com base na revisão de literatura e na experiência clínica sugere-se que a técnica de indução percutânea de colágeno também conhecida como microagulhamento, possa ser incluída em nosso arsenal terapêutico no tratamento da hiperpigmentação pós- inflamatória cutânea, principalmente quando essa se mostrar resistente aos tratamentos convencionais.

Em um outro artigo, a indução percutânea de colágeno foi proposta como um tratamento eficaz para HPI. Na experiência do autor, quando a metodologia com todos os critérios recomendados é seguida, o procedimento sempre oferece o clareamento. O número de sessões com intervalo de 30 dias depende da intensidade do HPI, não havendo limite para o número de intervenções. Além disso, de acordo com a experiência do autor, cada intervenção oferece um ganho na redução do pigmento e melhora na qualidade da pele. [31]

3.10. Prevenção

A Hiperpigmentação pós-inflamatória causada por tratamento dermatológico é evitável por tomar medidas antes, durante e depois do procedimento. [12]

A literatura destaca a falta de um padrão ouro para Profilaxia de HPI. Na profilaxia de HPI pré-tratamento não encontraram redução na incidência de HPI com ácido glicólico tópico, hidroquinona e tretinoína [12;35], no entanto, nesse estudo incluíram apenas participantes de fototipo I-III de pele, que são caracteristicamente com menor risco de desenvolver HPI. No que diz respeito à profilaxia de HPI pós- tratamento, a fotoproteção com amplo espectro protetor solar e corticosteroides tópicos resultou em resultados estatisticamente significativos e uma tendência de diminuição no índice de melanina. [35]

O tratamento de HPI em pacientes com pele de Fitzpatrick tipos IV a VI são muitas vezes difíceis e relacionados ao tratamento a irritação pode realmente agravar a HPI. Neste alto risco grupo de pacientes, a prevenção é uma gestão importante estratégia. Os dermatologistas devem identificar os pacientes em níveis mais elevados risco de HPI, trate doenças potencialmente precipitantes rapidamente, e evitar cirurgias e procedimentos cosméticos desnecessários. [24]

Aqueles com tipos de pele IV-VI precisam de considerações especiais na prevenção e tratamento de várias etiologias de hiperpigmentação facial. Horários de pico de luz solar (entre 11:00 e 16:00 h) devem ser evitados, além de buscar sombra e usar roupas de proteção (por exemplo, chapéus de abas largas e camisas de mangas compridas). Evitar gatilhos provocadores é necessário para muitos tipos de hiperpigmentação facial, incluindo melasma, dermatite de contato pigmentada e HPI. [8]

Os pacientes devem ser orientados a evitar qualquer trauma físico, como arranhar ou esfregar a pele que possa piorar o grau de HPI. Quaisquer medicamentos simultâneos que possam piorar a HPI, como a tetraciclina, também devem ser levados em consideração [1].

O laser ablativo tem um risco maior de causar HPI do que laser não ablativo. As configurações de parâmetros afetam o resultado de HPI. O resfriamento epidérmico também pode minimizar a lesão epidérmica. [1;12]

Em um estudo com ácido tranexâmico (TXA) via oral, foi usado TXA off- label para tratar e / ou prevenir PIH com sucesso em aproximadamente 82 pacientes de alto risco após lesões ou antes de procedimentos que rompem a epiderme. Foi usado também TXA para prevenir HPI após lesões agudas, como dermatite irritante, queimaduras térmicas e abrasões. Agora considera-se o tratamento com TXA para todos os pacientes em risco profilaticamente antes de serem submetidos a microagulhamento, crioterapia, criolipólise, peelings químicos e tratamentos a laser.

O TXA é contra-indicado em pacientes com condições hipercoaguláveis, insuficiência renal, distúrbios da visão, gravidez, amamentação, ou em terapias hormonais. [19] Atualmente o uso do ácido tranexâmico está proibido devido à epidemia do COVID 19 e riscos de coagulação.

Em um estudo foi concluído que uma aplicação de curto prazo de corticosteroides tópicos no pós-operatório está associada a uma diminuição do risco de HPI após resurfacing fracionado ablativo. Nesse caso foi aplicada uma pomada de propionato de clobetasol 0,05%. [10;12]

O HPI pode ocorrer como um efeito colateral de um tratamento de jato de plasma em qualquer tipo de pele. Na literatura é recomendado que os pacientes

apliquem um creme tópico de hidroquinona 5% todos os dias durante 4 semanas antes do tratamento de jato de plasma para prevenir a HPI. [19]

3.10.1. Fotoproteção

Vários estudos mostraram que a luz do espectro UV e visível pode induzir alterações pigmentares na pele. Uma parte integrante do tratamento da HPI que não deve ser negligenciada ou subestimada é a importância da fotoproteção, para prevenir o agravamento da HPI [6]. Dada a experiência clínica e os dados disponíveis, um filtro solar de amplo espectro de proteção UVA e UVB com FPS de pelo menos 30, idealmente incluindo um bloqueio físico (por exemplo, dióxido de titânio ou óxido de zinco) deve ser usado para prevenir a hiperpigmentação facial [8]. Isso é particularmente verdadeiro para aqueles com fototipos de pele mais altos que normalmente não usam protetor solar e que não percebem os efeitos de escurecimento que a irradiação UV tem sobre a hiperpigmentação. [6]

7. CONCLUSÃO

O tratamento da hiperpigmentação pós inflamatória continua sendo um desafio, pois não existe uma terapia universalmente eficaz, mas pode ser evitada se tomarmos medidas antes, durante e depois do procedimento. Os pacientes com tipo de pele IV a VI de Fitzpatrick tem alto risco de desenvolver HPI, então a prevenção é uma importante estratégia. As abordagens publicadas para a profilaxia de HPI incluem pré-tratamento (alfa-hidroxiácidos tópicos, retinóides e hidroquinona) e estratégias pós-tratamento (fotoproteção e corticosteróides). Na literatura foram encontrados vários agentes despigmentantes que tem como alvo diferentes etapas na produção de melanina inibindo a tirosinase, mas as terapias combinadas têm o potencial de melhorar os resultados.

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