A Importância da Toxina Botulínica em Pacientes com Síndrome de Frey

Aqui você encontra a transcrição do Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Instituto Velasco, como requisito para obtenção do título de Especialista em Harmonização Orofacial da Dra. BIANCA BENÁ THEODORO. Orientador: Professor Rogério Gonçalves Velasco.

Veja no final deste artigo como assistir à apresentação do trabalho e baixar o arquivo em PDF.

1. INTRODUÇÃO

A Síndrome de Frey, também conhecida por Sudorese Gustativa ou Síndrome Aurículo Temporal é caracterizada por suor, calor e hiperemia na face, principalmente nas regiões parótidas e malares, durante a mastigação. Embora a síndrome não provoque nenhuma doença física, provoca emocional e psicológica, tanto no meio pessoal quanto no social, uma vez que desencadeia uma espécie de fobia. Esta fobia faz com que o paciente viva preocupado com o prejulgamento dos outros, já que a síndrome se manifesta por meio da transpiração na face durante a refeição ou a estimulação salivar, especialmente ao ingerir alimentos com sabores mais intensos, como os alimentos ácidos, condimentados ou salgados, sem que ele tenha nenhum controle sobre isto. A síndrome também pode desencadear sintomas na distribuição do nervo auricular maior,

Na literatura, a Síndrome de Frey é descrita como uma complicação após a parotidectomia e são precipitados por qualquer tipo de estímulo gustatório. Os sintomas geralmente surgem seis meses após o procedimento cirúrgico, tempo necessário para regeneração do nervo lesado, mas podem apresentar-se tardiamente, como no caso pesquisado que os sintomas apareceram 20 anos após a cirurgia. (Freni et al em 2018).

O primeiro caso da síndrome foi descrito pelo Dr. Baillarger em 1853, após drenagem de abcesso parotídeo, apesar da patofisiologia estar incorreta, pois ele relacionava a sudorese com o bloqueio do ducto de Stenon. Foi a Dra. Lucie Frey, que descreveu os sintomas de forma correta e também deu a correta perspectiva sobre a relevância na inervação autonômica da glândula parótida e da pele, em 1923, por isso em reconhecimento, a síndrome leva seu nome. Ao apontar com precisão a função do nervo aurículo temporal na síndrome, Frey forneceu a conexão ausente entre a estimulação alimentar e gustatória de um lado e a produção de sudorese facial do outro. (Lindern et al em 2000).

Atualmente aceita-se a teoria da regeneração aberrante na qual fibras parassimpáticas do nervo auriculotemporal são lesadas durante a cirurgia e no processo de regeneração estas fibras juntam-se às fibras simpáticas das glândulas sudoríparas subcutâneas. Assim, o reflexo salivar que ocorre durante a mastigação além de induzir a produção de saliva também vai induzir a sudorese e eritema da região parótida. (Dulguerov et al em 1997).

2. OBJETIVO

O objetivo deste trabalho foi verificar a tese da eficácia da aplicação da Toxina Botulínica tipo A em pacientes que foram submetidos a parotidectomia e tiveram a confirmação da Síndrome de Frey após o teste de Minor do iodo e amido.

Constatar por meio de estudos, se a aplicação da Toxina Botulínica tipo A é um tratamento viável, menos invasivo e se há efeitos colaterais, conseguindo assim proporcionar aos pacientes uma qualidade de vida melhor.

3. REVISÃO DE LITERATURA

3.1 HISTÓRIA DA DOENÇA

A hiperidrose (produção de suor acima da quantidade considerado normal) ocorre tanto no frio quanto no calor, em situações de ansiedade, nervosismo ou não, realizando atividades ou não, ou seja, independe de uma situação externa. (Murato et al em 2019).

Sua origem é desconhecida e ela pode se manifestar nas regiões craniofacial, axilar, plantar ou palmar, e ocasionalmente afeta regiões simultaneamente. (Resina et al 2017).

Tillman et al em 2014 esclareceram os trabalhos da neurologista polonesa Dra. Lucie Frey que identificou o papel do sistema aurículo temporal, sendo o nervo aurículo temporal um ramo da divisão mandibular do nervo trigêmeo. Ele sai do crânio através do forame oval, vira superiormente, anterior ao auditivo externo e paralelo ao temporal superficial que inerva os vasos do couro cabeludo.

O mecanismo mais amplamente aceito para o desenvolvimento da Síndrome de Frey é o que resulta de reinervação de glândulas sudoríparas colinérgicas e vasos na pele com fibras parassimpáticas pós-ganglionares do nervo auditivo temporal que foram expostos ou feridos, ou seja, é uma regeneração nervosa mal direcionada. (Xie et al em 2015).

Lesão no nervo aurículo temporal resultante de parotidectomia ou trauma na região da parótida pode prejudicar o estado parassimpático das fibras simpáticas e da glândula parótida. No processo de regeneração nervosa, fibras parassimpáticas podem emergir como uma conexão errada e crescer junto com as extremidades cortadas das fibras simpáticas para as glândulas sudoríparas e vasos sanguíneos da pele. A regeneração supõe que as fibras parassimpáticas que normalmente inervam a glândula parótida depois de perder os parotídeos durante a parotidectomia regeneram-se para inervar os vasos da pele facial e glândulas sudoríparas. A função normal das fibras parassimpáticas parótidas é aumentar a secreção salivar durante a alimentação, e sua ativação após o processo de regeneração estimula os novos alvos durante as refeições resultando em vaso dilatação local (rubor gustativo e sudorese gustativa). (Dulguerov et al em 1997).

Para o processo de regeneração ocorrer, as fibras simpáticas do tecido cutâneo facial e glândulas sudoríparas devem ser danificadas. Este é um evento seguinte após a cirurgia da parótida ou penetração trauma parotídeo. (Dulguerov et al em 1997).

3.2 DIAGNÓSTICO

É o relato do paciente e as condições clínicas após ele se alimentar, tendo o histórico de Parotidectomia ou trauma da Parótida.

3.3 TRATAMENTO

Embora a Síndrome de Frey seja provavelmente um inevitável efeito colateral da parotidectomia, apenas cerca de metade dos pacientes é sintomática. Entre os pacientes sintomáticos, cerca de metade julga seus sintomas importante ou embaraçosos. Para estes pacientes, diferentes tratamentos foram tentados com sucesso limitado.

Dulguerov et al em 1997 classificaram os tratamentos nos seguintes grupos:

• Seção de alguma parte do arco eferente, como o nervo aurículo temporal a porção intracraniana do nervo glossofaríngeo, ou plexo timpânico no chamado neurectomia timpânica;
• Radioterapia;
• Anticolinérgicotópicolocal;
• Reoperação e colocação de uma interposição de barreira.”

Beerens et al em 2001 classificaram o tratamento em paciente com queixas graves de Síndrome de Frey após parotidectomia utilizando Toxina Botulínica tipo A. Foi feito um teste de Minor do iodo e amido para comprovar a transpiração gustativa. Área da pele afetada coberta com solução de iodo, posteriormente depois de seca foi colocado amido em pó e em seguida paciente recebe um doce de limão, 5 minutos depois área muda de cor, isso é o resultado da absorção do iodo úmido pelo amido. Área marcada e medida, dividida em quadrante de 4cm2, o meio de cada quadrado foi marcado indicando onde seria a aplicação da toxina, foi utilizado Dysport, 7,5 unidade em cada ponto. Constatou- se que a recidiva dependia do tamanho da área afetada, quanto menor, mais tempo durava o efeito da toxina. Utilizando o Frey Questionnaire Card (FQC) como meio para mostrar a eficácia do uso da toxina.

Jansen et al em 2017 trataram de 440 pacientes. Foi realizado o teste de Minor do iodo e amido e o alimento escolhido foi a maça. Em 100 pacientes desse total de 440, utilizaram três tipos de toxina: Botox, Dysport e Xeomin. Outra alternativa tópica como cloreto de alumínio se mostrou inferior. O intervalo de tempo muda pela variação individual no padrão de regeneração e atrofia das glândulas sudoríparas ou nas doses de toxina. A dosagem de Dysport variou significantemente pelo fato da dose não ser precisa. Já o Botox e o Xeomin se mostraram com uma dosagem precisa e exata de toxina, efeito duradouro e estável.

Muraro et al em 2019 utilizaram a Toxina Botulínica tipo A no tratamento da hiperidrose. Antes e após a realização de tratamento com toxina botulínica tipo A foi feito uma avaliação com questionário de Baroncello onde a pontuação variava de 0 a 100. O resultado antes da toxina foi de 28 pontos e o pós 90 pontos. Sem relato de hiperidrose compensatória. Utilizou-se o botox e a aplicação foi realizada da seguinte forma: anestesia tópica, assepsia, marcação, aplicação da toxina e recomendações. Todos os autores relatam efeito colateral temporário, porém em todos os sentidos todos os pacientes tiveram uma melhora na qualidade de vida.

Díaz et al em 2007 aplicaram 38 unidades de Toxina Botulínica tipo A em seus pacientes e os resultados clínicos no tratamento da Síndrome de Frey foi uma melhora a partir do quinto dia e meio após a aplicação. Foi necessário uma segunda dose, em média após 18 meses da primeira injeção, a área afetada sempre diminuiu. Efeitos duradouros da toxina e colaterais mínimos e temporários como a boca seca. A localização da área afetada é feita através da aplicação de uma folha de celulose impregnada de iodo na pele, quando em contato com o suor, muda de cor. Foi utilizado botox. Alguns autores consideram que um retalho do Sistema Musculoaponeurótico Superficial (SMAS) é suficiente como medida profilática para reduzir a síndrome outros acham que isso não faz diferença.

Pavelecini et al em 2003 deram “ênfase ao desenvolvimento de técnicas profiláticas, interpondo-se uma barreira mecânica, entre o leito parotídeo e a pele, como materiais sintéticos (poliglactina, polidioxanona, PTFE), dura liofilizada, enxertos e retalhos faciais. O retalho do Sistema Musculoaponeurótico Superficial (SMAS) é uma das opções cirúrgicas. Após a parotidectomia, é realizada dissecção complementar do retalho, posicionando-se o mesmo sobre o leito remanescente.”

Shah et al em 2017 estudaram o relato da Síndrome de Frey pós-herpética. O tratamento varia de aplicação tópica de glicopirrolato até injeções locais de toxina e por último intervenções cirúrgicas. Infecção por herpes zoster confirmado pelo teste amido. Podendo ser precipitados por qualquer tipo de alimento durante a mastigação e incluem rubor, sudorese, eritema ou desconforto geral sobre a pele na área anterior à orelha acima do ângulo da mandíbula e sobre o local da glândula parótida. Foi tratado com glicopirrolato pelo método roll on. Apostando na toxina como uma abordagem terapêutica promissora.

Bree et al em 1999 ministraram após teste de Minor do iodo e amido, injeções repetidas de toxina botulínica da marca Dysport no tratamento de pacientes com Síndrome de Frey. Estes pacientes haviam realizaram parotidectomia superficial formal e os sintomas forma determinados pelo FQC (questionário de Frey). A regressão linear mostrou uma diminuição do tamanho da área afetada após o retratamento e com isso um aumento da duração dos efeitos da toxina.

Lessa et al em 2010 trataram da fobia social generalizada devido a hiperidrose com a Toxina Botulínica tipo A. Eles avaliaram a gravidade dos sintomas de depressão, ansiedade, qualidade de vida e, principalmente, fobia social em um paciente que se submeteu ao tratamento combinando a terapia cognitivo-comportamental com a aplicação da Toxina Botulínica. E já que a função da toxina é bloquear fenômenos autonômicos periféricos, ela fez com que isso proporcionasse o alívio dos sintomas em pacientes com fobia social.

Freni et al em 2018 trataram paciente cujo sintomas apareceram depois de 20 anos da realização da parotidectomia. A doença foi confirmada pelo teste de Minor do iodo e amido e ministrada a primeira aplicação da Toxina Botulínica. Os sintomas voltaram somente 25 meses após esta primeira aplicação, quando efetuaram a segunda dosagem. Após 3 (três) anos da segunda dosagem, ainda não há sinais do retorno da síndrome.

Na literatura estudada existem onze tipos de tratamento da Síndrome de Frey: a seção de alguma parte do arco eferente, a radioterapia, anticolinérgico tópico local, reoperação e colocação de uma barreira de interposição, uso tópico de cloreto de alumínio, dura liofilizada, enxertos, retalho do Sistema Musculoaponeurótico Superficial (SMAS), transecção de anastomose de Jacobson, transecção intracraniana do nervo glossofaríngeo e a Toxina Botulínica tipo A.

Todas estas técnicas são ineficientes a longo prazo ou possuem potenciais efeitos colaterais que são piores que os sintomas que deveriam tratar. Portanto, a que se mostrou mais eficiente, menos invasiva e sem danos colateriais para tratamento da Síndrome de Frey foi a Toxina Botullinica tipo A.

3.4 A TOXINA

Na natureza, as neurotoxinas botulínicas são sintetizadas como parte de um complexo molecular, variando em tamanho e composição, associado a proteínas não tóxicas do tipo hemaglutinínicas e/ou não tóxicas do tipo hemaglutinínicas (Aoki, 2004).

Essa neurotoxina entra no citoplasma de células nervosas periféricas por endocitose mediada por um receptor. No lado citoplasmático da membrana celular, a toxina decompõe a proteína SNAP-25 associada ao sinaptossoma essencial para a exocitose da acetilcolina. Dessa forma, a neurotransmissão é bloqueada até que a reinervação ocorra pelo crescimento colateral das fibras. (Beerens et al em 2001).

Muraro, et al em 2019 afirmam que “o mecanismo de ação do BTX-A é a clivagem de uma proteína de membrana do neurônio pós-ganglionar, chamada SNAP-25, importante para função das vesículas sinápticas. Assim o Acetilcolina (Ach) permanece nas vesículas, acumulando-se no neurônio devido ao bloqueio irreversível e não pode ser liberado pra ir para o terminal nervoso. Existe, portanto, uma inibição do estimulo para a produção de suor. O nervo terminal e as glândulas sudoríparas não estão lesionadas. O processo ocorre em etapas: o primeiro BTX-A se liga ao termina nervoso através de sua cadeia pesada. Após a ligação, a internalização ocorre via mediada por receptor de endocitose. A membrana terminal acopla a toxina no receptor, formando uma vesícula contendo o BTX-A no nervo terminal e a partir dessa vesícula a cadeia leve será liberada no citoplasma.

A cadeia leve é responsável pra a clivagem da enzima vesicular SNAP-25, assim impedindo a liberação de Acetilcolina (Ach) e consequentemente química privação, reduzindo a contração muscular e bloqueando secreções glandulares. O terminal nervoso permanece intacto, o síntese e armazenamento de Acetilcolina (Ach) continuam a estimular brotos axônios laterais, que restabelecem um novo mecanismo de junção neuromuscular mantendo assim sua pequena atividade. O efeito é temporário e reversível, à medida que os tiros neurais se formam como uma segunda saída para Acetilcolina (Ach); depois de um tempo, o neurotransmissor é liberado através dos novos rebentos, retomando sua atividade original.”

Atualmente existem 3 fórmulas de BoNT que é a toxina tipo A: ONABoNT conhecida como Botox, INCOBoNT chamada Xeomin e a ABOBoNT que é a Dysport. (Jansen et al em 2017).

A Toxina Botulínica é contraindicada em gestantes e lactantes, casos de doenças neuromusculares, pacientes alérgicos aos componentes do produto, pacientes fazendo uso de aminoglicosídeos, anti-inflamatórios, anticoagulantes e drogas que atuam na junção neuromuscular (Klein, 2004). Nigam et al em 2010 descreveram que a aplicação de Toxina Botulínica para todas as indicações é considerada segura, com poucas complicações e efeitos colaterais. Não há relatos de ocorrência de efeitos adversos letais, tendo sido seguidas as regras de preparação. Contudo, as complicações técnicas dependentes são: ptose palpebral, leve náusea, edema, hematoma local e cefaleia.

3.4.1 Toxina Botulínica no tratamento da Síndrome de Frey

Vários estudos descreveram um novo método para tratamento da Síndrome de Frey utilizando a Toxina Botulínica. A Toxina Botulinica pode ser vista como um anticolinérgico, e este tratamento é eficaz porque o simpático normal e sinapses parassimpáticas regeneradas em vasos cutâneos e glândulas sudoríparas são colinérgicos ao contrário de outras sinapses pós-ganglionares simpáticas. (Dulguerov et al em 1997).

Na verdade, a presença de um neurotransmissor idêntico (entre a inervação simpática normal da pele e as fibras parotídicas em regeneração parassimpáticas) é outro requisito para que ocorra uma regeneração aberrante. (Dulguerov et al em 1997).

Em 1994, a injeção de Toxina Botulínica tipo A na área lesionada demonstrou eficácia ao reduzir a sudorese sem efeitos colaterais graves. (Xie et al em 2015).

3.5 A SINDROME DE FREY EM CRIANÇAS

A síndrome de Frey em crianças é rara e frequentemente atribuída erroneamente a alergia alimentar. Na realidade resulta-se de trauma perinatal onde é lesionado o nervo aurículo temporal e as fibras parassimpáticas associadas ao fórceps no momento do nascimento. (Tillman et al em 2014).

Esses autores relatam o caso de uma criança que após um minuto de ingerir uma banana, desenvolveu eritema facial esquerdo, que se estendeu da têmpora esquerda através da eminencia malar e inferiormente a esquerda da comissura oral. Não havia transpiração, inchaço, dificuldade respiratória ou assimetria de movimento facial. O eritema começou a desaparecer após de 10 minutos e foi completamente resolvido após 40 minutos. (Tillman et al em 2014).

Em crianças muitas vezes há apenas a presença de descarga gustativa sobre a bochecha, mas sem suar. Isto foi chamado de Síndrome de Frey incompleta ou Síndrome de Frey atípica. (Tillman et al em 2014).

A descarga pode ser bastante angustiante para as crianças e suas famílias, mesmo que haja a ausência de outros sintomas. Dado que muitos desses casos, quando a criança começa a ter uma maior variedade de alimentos, a preocupação com alergias alimentares é comum. Na Síndrome de Frey a apresentação tende a ser unilateral com uma distribuição segmentar, limitado ao eritema, sem transpiração e sem prurido, sintomas respiratórios ou gastrointestinais. (Tillman et al em 2014).

Pode se considerar a injeção intradermica local de toxina, no entanto, nenhum tratamento para esta condição benigna se faz necessário. (Tillman et al em 2014).

Figura 2 – Hiperemia malar no trajeto do nervo auriculotemporal em paciente com Síndrome de Frey2

3.6 CASOS CLÍNICOS

3.6.1 Paciente criança

Menina de 6 meses de idade, cuja mãe relata a presença, a partir dos 5 meses de idade e coincidindo com a introdução de frutas, de eritema e leve edema na bochecha direita. Após a ingestão de certos alimentos (cerca de todas as frutas). O eritema não é acompanhado de outros sintomas e sua duração geralmente é inferior a uma hora. No período neonatal, a paciente apresentou grande lesão na bochecha direita, secundária do trauma obstétrico por fórceps, com grande edema e tumor. A lesão apresentou aos 15 dias de vida, uma superinfecção secundária que exigiu tratamento tópico com mupirocina por quinze dias. Atualmente, ele ainda apresenta tumor residual na bochecha direita medindo 1 x 2cm. (Tillman et al em 2014).

Figura 3 – Síndrome de Frey devido ao trauma por Fórceps3

3.6.2 Paciente do sexo feminino

Paciente de 42 anos, operada há 20 anos de parotidectomia bilateral. Seu histórico médico era pertinente para seio endoscópico, cirurgia para rinossinusite crônica e de cordas vocais devido a um cisto benigno. Pouco tempo depois da cirurgia, por meio do teste de Minor do iodo e amido foi diagnosticada com Síndrome de Frey com vermelhidão e sudorese após ingestão de alimentos. (Freni et al em 2018).

Aplicou-se uma solução de iodo (15,0g), 100,0g de óleo de mamona, 900,0ml de álcool a 70%). Então, o pó de amido foi aplicado sobre o iodo seco que cobria a área e ela ficou toda marrom-violeta. A área foi dividida em quadrados de 1cm2 e aplicado a Toxina Botulínica. Esta paciente só voltou a ter os sintomas novamente 25 meses depois, quando repetiu o tratamento. (Freni et al em 2018).

Figura 4 – O amido foi aplicado na área Figura 5 – Teste positivo, área marrom- coberta com o iodo4 violeta aparece na pele5

Figura 6 – A área foi subdividida em quadrados de 1cm26

3.6.3 Paciente do sexo masculino

Paciente de 64 anos, com Diabetes Mellitus diagnosticada há 15 e insulinotratado nos últimos 2 anos. Em consulta de Diabetes, queixou-se de hipersudorese da face, pescoço e couro cabeludo, bilateralmente, durante as refeições, desde há cerca de 6 meses.

No início as queixas ocorriam apenas com as refeições principais, almoço e jantar, mas gradualmente passaram a manifestar-se imediatamente após a ingestão de qualquer alimento, desaparecendo logo a seguir. A sudorese era visível, pingava continuamente e molhava a roupa do paciente, que se via obrigado a interromper a refeição para se limpar com uma toalha, comportando um grande impacto emocional e social com repercussão marcada na sua qualidade de vida.

Chegou a medir a glicemia em alguns desses episódios, não documentando hipoglicemias durante os mesmos. Salienta-se que ele tinha um padrão de sudorese normal fora das refeições, sem alterações em relação ao seu habitual. Por outro lado, não se encontrava a tomar fármacos potencialmente causadores de hiperidrose gustativa.

Além destas queixas, também tinha dormência nos membros inferiores e impotência funcional. Com antecedentes patológicos relevantes apresentava retinopatia diabética proliferativa, que após consulta de Oftalmologia, realizou laserterapia. Em 2015 foi-lhe diagnosticado um adenocarcinoma, tendo sido submetido a duodenopancreatectomia cefálica e a quimioterapia/radioterapia adjuvantes.

Cerca de 1 ano mais tarde, por suspeita de recidiva loco-regional, foi reintervencionado, constatando-se infiltração do tecido hepático por adenocarcinoma e a presença de múltiplos implantes peritoneais, o que motivou novo tratamento quimioterápico adjuvante. (Gill et al em 2017).

O envolvimento de uma área anatómica extensa, incluindo o couro cabeludo, e a preferência do doente por uma opção de tratamento mais cómoda, favoreceu, na ausência de contraindicações, a instituição de terapêutica oral, nomeadamente oxibutinina, na dose de 5mg/dia. Ocorreu um alívio imediato, com resolução do desconforto durante as refeições, embora tenham surgido xerostomia e ligeiros edemas periféricos. Apesar de ter sido alertado previamente para a frequência e elevada probabilidade de surgimento destes efeitos adversos, o doente recorreu ao seu Médico Assistente, que aconselhou, após 2 semanas de tratamento eficaz, a suspensão da oxibutinina.

Os sintomas recidivaram e, atendendo ao incómodo que lhe causavam, o doente decidiu, por iniciativa própria, reinstituir a medicação, novamente com boa resposta. A dose inicial foi de 5mg/dia, planejando-se um aumento gradativo da dose até ao controlo da sintomatologia. Pela excelente resposta clínica, um hipotético acréscimo da dose revelou-se desnecessário. (Gill et al em 2017).

4. MÉTODO

Foram pesquisadas através de bases de dados PubMed, Bireme e Google Scholar com as palavras-chave Frey’s Syndrome; auriculotemporal syndrome, Botulinum Toxin; gustatory sweating; Hyperhidrosis; Parotid Gland e selecionados 42 artigos e utilizados 27, tendo como característica de exclusão os que não apresentaram na literatura, análises de exames, entrevistas, registros fotográficos e sítio que não fosse a face.

4.1 MÉTODOS DE TRATAMENTO

O teste de Minor do iodo e amido consistiu em tingir a pele das regiões parótidas e zigomática com iodo a 3% em solução de etanol. Após aguardar secar, polvilhou-se amido no local e ofereceu-se ao paciente um determinado alimento. Feito isto, foi observada a presença ou ausência de sudorese e reação de coloração na área estudada, identificando-se desta forma a presença da Síndrome de Frey. (Beerens et al em 2001).

Para quantificar a área de transpiração gustativa, a área afetada é coberta com solução de iodo. Após a secagem da solução, a área é polvilhada com amido de arroz em pó e o paciente recebe um doce de limão. Depois de 5 minutos, a área é pintada de azul escuro como resultado da absorção do iodo úmido pelo amido. A área colorida é marcada, medida e dividida em quadrados de 4cm2; o meio de cada quadrado marcado, indicando os locais onde a toxina botulínica devia ser aplicada. (Beerens et al em 2001).

Figura 7 – Toxina Botulínica tipo A foi injetado no meio de cada quadrado marcado7

A toxina botulínica utilizada foi o Dysport. Uma ampola de 500 unidades de toxina em 12,5mg foi dissolvida em 6,67ml a 0,9% de cloreto de sódio, resultando em uma concentração de 75 unidades por ml. Cerca de 0,1ml de toxina corresponde a 7,5 unidades injetadas intracutâneamente por 4cm2. Desta forma foi utilizada em média 100 Unidades por paciente. O acompanhamento ocorreu a cada 3 meses por meio do questionário chamado Frey Questionary Card (FQC), cuja a pergunta era: “Você nas últimas duas semanas teve irritação ou transpiração na bochecha durante a refeição?” (Beerens et al em 2001).

Em Colônia, na Alemanha, realizaram o teste em 440 pacientes. Cada paciente assinou um consentimento por escrito para o tratamento com toxina. Após o teste, os pacientes comemoram uma maça. A área afetada ficou violeta e foram subdivididas em quadrados de 1cm2. Cerca de 0,5-1,25 unidade de ONBoNT (Botox) / INBoNT (Xeomin) e 1,5-3,75 unidades de ONBoNT por cm2 foram injetados intracutâneamente. (Jansen et al em 2017).

Os pesquisadores de Madrid, na Espanha, selecionaram 10 (dez) pacientes que precisavam cumprir os seguintes requisitos:

1) Sofrer de sudorese facial grave que afetava a vida social;
2) Não sofrer de qualquer doença sistémica que contraindicasse a toxina;
3) Assinar o consentimento informado no qual o paciente tomava ciência da aplicação do Toxina Botulínica.

Em todos os casos foi registrado se o SMAS (sistema musculoaponeurótico superficial) havia sido danificado. (Díaz et al em 2007).

Na região da área afetada foi aplicada uma folha de celulose impregnada com iodo, que quando em contato com o suor da pele, ficou roxa. Após isso, foi solicitado a ingestão de alimentos. A superfície foi medida aplicando papel milimetrado e os resultados exibidos em cm2. (Díaz et al em 2007).

Na pesquisa realizada pelos estudiosos de Genebra, na Suíça, os 12 pacientes analisados tiveram além da transpiração gustativa, o rubor nas bochechas pós chuparam limão. (Dulguerov et al em 1997).

Os dados foram coletados no mesmo dia e horários. A quantidade e a superfície do suor foram medidas em cm2, com o papel blotting e o papel sublimado com iodo. (Dulguerov et al em 1997).

Após mapear a área, a Toxina Botulínica (5 U por 0,1ml) foi injetada por via intradermica com uma agulha calibre 30. Também foi solicitado aos pacientes que avaliassem a dor da injeção. (Dulguerov et al em 1997).

Figura 8 – doente com uma área menor Figura 9 – doente com uma área maior positiva ao teste de Minor8 positiva ao teste de Minor9

De acordo com os testes realizados pelos pesquisadores de Amsterdã, ao todo, exceto dois pacientes tiveram uma diminuição de mais de 90% (noventa por cento) da sudorese gustativa após 3 meses. Destes, 10 (dez) pacientes tiveram recorrência somente após 11 (onze) meses do tratamento, 1 (um) paciente ficou sem os sintomas por 2 (dois) anos e 2 (dois) pacientes foram curados. Todos permanecem ainda com acompanhamento, mas mesmo com a recidiva, os sintomas voltaram bem menos intensos, com a sudorese bem menor. (Beerens et al em 2001).

Os pacientes que obtiveram recidiva foram submetidos a um segundo tratamento. Dessa vez, a média foi de 55 unidades de toxina. As primeiras recorrências foram observadas após 15 (quinze) meses. Observa-se então, que a recidiva vai diminuindo conforme a segunda dose seja ministrada. (Beerens et al em 2001).

Somente dois pacientes desenvolveram complicação, tiveram paresia do músculos ao redor do canto da boca, isto porque provavelmente a injeção alcançou o sistema neuromuscular da junção dos músculos periorais por difusão, mas conforme o efeito da toxina ia diminuindo, os movimentos iam retornando. (Beerens et al em 2001).

Como resultado aos testes efetuados na Alemanha, 100 pacientes, sendo 45 homens e 55 mulheres que receberam tratamentos ao longo de 16 (dezesseis) anos, tiveram o intervalo médio de tempo da cirurgia até a primeira aplicação da toxina de 32 (trinta e dois) meses e o intervalo entre o tratamento com as injeções foram de 12 (doze) meses. Eles receberam aplicações de: o ABoNT em 165 casos, o ONBoNT em 180 casos e INBoNT em 86 casos. (Jansen et al em 2017).

Nos testes realizados pelos doutores de Genebra, a sudorese e o rubor despareceram em todos os pacientes após a aplicação da toxina. A dor da injeção intradermica foi avaliada em uma média como 2 (dois) em uma escala de 0 (zero) a 10 (dez). As doses totais utilizadas para cada paciente variaram de 0,3 para 1,5ml e houve uma diminuição significativa tanto na sudorese quanto no rubor. (Dulguerov et al em 1997).

Dos 22 pacientes estudados pela equipe do Dr. Bree, também de Amsterdã, todos receberam pelo menos 3 (três) tratamentos. A regressão foi nítida de acordo com a necessidade de outra aplicação, ou seja, os pacientes que eram submetidos a um segundo tratamento e depois a um terceiro, a área a ser tratada era sempre menor que a tratada anteriormente. O efeito da duração da Toxina Botulínica sempre excede o anterior, pois a capacidade regenerativa dos nervos simpáticos provavelmente é limitada e pode ocorrer a atrofia após a aplicação de várias injeções. (Bree et al em 1999).

5. DISCUSSÃO

Realizando a parotidectomia parcial ao invés da completa, sempre que o tamanho e a localização do tumor permitirem, isso reduzirá a incidência da Síndrome de Frey.

Diversos fatores como a técnica da cirúrgica usada, a interposição de barreiras e mesmo os métodos de avaliação influenciam a incidência de Síndrome de Frey nos doentes submetidos a parotidectomia. Já constatou-se também, que a parotidectomia em mãos experientes, é uma cirurgia de baixa morbilidade. (Dulguerov et al em 1997).

A Síndrome de Frey pode ser classificada em moderada ou grave e seus sintomas podem podem ser precipitados por qualquer tipo de alimento, especialmente durante a mastigação e inclui rubor, suor, eritema ou desconforto geral sobre a pele na área anterior à orelha sobre o ângulo da mandíbula e sobre o local da glândula parótida. (Shah et al em 2017).

O teste mais amplamente utilizado para avaliar a presença de sudorese gustativa é o do iodo e amido. Outro teste inclui o método de bio-sensoriamento usando enzimático eletrodos para detectar os níveis de L-lactato na pele da área das pessoas, o uso de papel de seda facial fino para demonstrar áreas de suor, método de uma etapa usando corantes como o bromofenol azul, hidróxido férrico em pó ou quinizarina e infravermelho termografia médica. (Shah et al em 2017).

O tratamento da Síndrome de Frey apenas se justifica nos casos em que interfira nas atividades diárias do paciente ou lhe cause tal embaraço social, que este deseje tratamento. (Lopes et al em 2012).

Ele inclui medicamentos e medidas cirúrgicas. O tratamento médico consiste na aplicação sistêmica ou tópica de anticolinérgicos, como escopolamina, glicopirrolato, cloreto de alumínio hexa-hidratado, sulfato de metila difenil e injeções intracutâneas de Toxina Botulínica tipo A. As medidas cirúrgicas incluem interposição de retalho esternocleidomastóideo, superficial sistema músculo-aponeurótico, aloderme, fáscia lata ou silástico folhas, neurectomia timpânica trans-meatal, intracraniana neurólise do nervo glossofaríngeo ou transação de Anastomose de Jacobson. (Shah et al em 2017).

A regeneração supõe que as fibras parassimpáticas, que normalmente inervam a glândula parótida, após perder seus alvos parotídeos durante a parotidectomia, regeneram-se para inervarem os vasos da pele facial e as glândulas sudoríparas. A função normal das fibras parassimpáticas da parótida é para aumentar a secreção salivar durante a alimentação e, portanto, sua ativação após a regeneração aberrante produz uma estimulação dos novos alvos durante as refeições, resultando em uma vasodilatação local (rubor gustativo) e sudorese localizada (sudorese gustativa).

O que é raramente percebido é que para esta regeneração aberrante ocorrer, as fibras simpáticas para os vasos da pele facial e as glândulas sudoríparas devem ser danificadas. (Dulguerov et al em 1997).

A eficácia e segurança da Toxina Botulínica tipo A no tratamento da Síndrome de Frey que foram evidenciadas em 22 artigos publicados pelos Dr. Xie e equipe usando estratégias terapêuticas como drogas e abordagens cirúrgicas não foram satisfatórios, por isso em 1994 a injeção de toxina tipo A se mostrou eficaz em reduzir ou abolir o efeito da sudorese Mas foi recomendado as seguintes estratégias de tratamento: a distância das injeções variou de 10mm à 20mm; o volume da injeção em cada ponto foi de 0,1ml; a concentração de Botox variou de 2,0 à 5,0 unidades por ml e a dose máxima não ultrapassou 380 unidades por participantes. (Xie et al em 2015).

A toxina pode ser vista para a vasodilatação local (rubor) e sudorese localizada como um anticolinérgico e este tratamento é eficaz porque o simbolismo normal parassimpático é regenerado e sinapses em vasos cutâneos e glândulas sudoríparas são colinérgicas a presença de um neurotransmissor idêntico entre a inervação simpáticas da pele normal e as fibras parassimpáticas parótidas, é mais um requisito para que ocorra a regeneração. Foram utilizadas as técnicas do papel sublinhado com iodo e o papel mata- borrão, essa é uma modificação do teste clássico, mas que se mostra objetivo e preciso. (Dulguerov et al em 1997).

Figura 10 – Folha de dado do método IPSH – impressão do estêncil digitalizada10

Figura 11 – A impressão do estêncil digitalizada é mostrada no histograma11

Gráfico da esquerda, quantidade de suor, em centímetros quadrados, medida pelo método ISPH antes e depois tratamento da síndrome de Frey pela injeção intradérmica de Toxina Botulínica. À direita, quantidade de suor, em gramas ou milílitros, medida pela técnica de Blotting Paperantes e após o tratamento da Síndrome de Frey pela injeção intradérmica de Toxina Botulonica. (Dulguerov et al em 1997).

Dr. Lindern e sua equipe cobriram completamente em seus pacientes, toda a região pré-auricular até os cabelos, região temporal e a retro auricular com iodo e amido. Depois de mastigarem um estimulante, ocorreu a mudança de cor e a secreção do suor aumentou. Realizaram então o tratamento com a Toxina Botulínica tipo A.

Os pacientes relataram posteriormente que o vermelhidão, o calor e a sudorese desapareceram completamente e em nenhum deles houve a necessidade de uma segunda aplicação no período de 23 meses. (Lindern et al em 2000).

A literatura também menciona transecção de anastomose de Jacobson e transecção intracraniana do nervo glossofaríngeo. Esses métodos tem taxa de sucesso de até 60% (sessenta por cento). Eles são indicados como medida profilática para evitar a Síndrome de Frey após a cirurgia primária. As estratégias de tratamento medicamentoso envolvem a administração tópica e sistêmica de anticolinérgicos; no entanto, a aplicação tópica pode levar a irritação da pele e efeitos colaterais, como glaucoma e taquicardia. Além disso, mostrou-se um procedimento desagradável e ineficaz. (Lindern et al em 2000).

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Após todas as análises vistas até então e todos os artigos estudados, conclui-se que o tratamento se faz necessário para os pacientes que se queixam de um incômodo muito grande após terem se submetido a uma parotidectomia (que é a retirada de tumores da glândula Parótida, sejam benignos ou malignos, total ou parcial). Apesar da síndrome não provocar nenhuma doença física, provoca emocional e psicológica, pois gera um desconforto grande devido a uma sudorese excessiva e sem controle. Sendo assim, deve ser tratada para que não cause prejuízo maior na qualidade de vida desses pacientes.

O método utilizado para a constatação da Síndrome de Frey foi o teste de Minor do iodo e amido.

Apesar de vários tratamentos terem sido propostos, todos são ou ineficiente a longo prazo ou com potenciais efeitos colaterais que são piores do que os sintomas que deveriam ser tratados. O que se mostrou mais adequado e com uma melhora visível nos pacientes é o da aplicação por via intradermica de injeção da Toxina Botulínica tipo A na área afetada. O tratamento se mostrou simples, eficaz, confiável, rápido e sem efeitos colaterais aparentes.

Após a aplicação da toxina, todos apresentaram uma redução significativa de sudorese, tanto na área afetada quanto na própria percepção do paciente, devolvendo-lhe a auto confiança, mas é lógico com variação de períodos diferentes para cada paciente.

O tratamento repetido com a injeção de Toxina Botulínica tipo A diminui cada vez mais os sintomas, dimunui o tamanho da área afetada e prolonga o tempo da duração do efeito da toxina. Isto porque a capacidade regenerativa dos paranervos simpáticos provavelmente se torne limitada e degenera-se atrofiando após vários tratamentos.

Muito trabalho ainda se faz necessário para se determinar com precisão o mínimo possível de injeções a serem aplicadas e a duração a longo prazo do seu efeito.

7. CONCLUSÃO

Embora a Síndrome de Frey seja provavelmente um efeito posterior inevitável da parotidectomia, apenas cerca de metade dos pacientes são sintomáticos e entre os pacientes sintomáticos, cerca de metade julga seus sintomas como “importantes ou embaraçosos”.

Até o momento, vários métodos têm sido utilizados para tratar pacientes com Síndrome de Frey. Esses métodos mostraram diferentes graus de eficácia e basicamente se dividem em cirúrgicos e não invasivos.

De todos os métodos propostos, o que se mostrou mais acertivo e menos invasivo no tratamento da síndrome é a Toxina Botulínica tipo A.